壮药芒果叶活性成分芒果苷药理研究进展与研究策略展望△

卫智权 阎 莉

(广西中医药大学，广西 南宁 530001)

芒果叶为漆树科植物芒果Mangifera indica L 的树叶，在壮族民间用于咳嗽、小儿疳积、消渴等症。芒果苷(Mangiferin)是芒果叶中的主要活性成分，是一种天然多酚类化合物。近年来的药效学研究显示，芒果苷具有广泛的药理效应，涉及抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗病原微生物、调节代谢、免疫调节等。

1 药效学研究概述

较早期进行的初步研究显示，芒果苷显著抑制醋酸腹腔注射引起的小鼠急性腹腔炎症的渗出［1］，明显减轻二甲苯导致的小鼠耳廓急性炎症性肿胀［2］。对于脂多糖引起的家兔发热症状，芒果苷也表现出较好的解热作用［3］。但是，对于影响更为广泛的风湿性炎症、呼吸道慢性炎症(如支气管哮喘与慢性阻塞性肺病)，以及代谢综合征、冠心病血管炎症等不属于传统意义范畴的炎症，芒果苷药效学研究资料仅有零星报道［4］。

迄今为止，已有大量关于芒果苷抗氧化活性的研究报道［5，6，7］。芒果苷干预可使鼠N2A 细胞免于1 -甲基-4 -苯基-吡啶盐诱导的细胞毒性损伤［8］，因此，芒果苷可能是一个可用于治疗帕金森病等神经退行性疾病的有用的化合物，在这些疾病中氧化应激扮演了重要的角色。游离羟基基团与酚成分对于芒果苷的抗氧化活性是必需的，而芒果苷拮抗四氯化碳诱导的肝氧化损伤作用也提供了芒果苷可以作为体内氧自由基清除剂的证据［9，10］。在异丙肾上腺素诱发的大鼠心肌梗死模型中，腹腔注射芒果苷预处理能够显著抑制氧化应激状态，发挥心脏保护效应［11］。然而，缺乏芒果苷对最为常见的慢性氧化损伤之影响的药效学研究资料［12］，因而难以评估在某些与慢性氧化损伤密切关联的病理情况下(例如脂质、核酸、蛋白的慢性氧化损伤，见于许多退行性疾病)，芒果苷是否仍然具有持续的抗氧化损伤效果。

关于芒果苷抗肿瘤的研究发现主要涉及肠癌、肺癌、肝癌、白血病，在体内与体外实验中均获得了有价值的实验结果。一项研究测试了芒果苷对化学致癌物偶氮氧化甲烷诱导的大鼠结肠癌发生的影响，实验结果表明，芒果苷干预使大鼠癌前病变的进展受到显著抑制，肠粘膜中细胞增殖减少［13］。苯并芘可以诱发实验动物的肺癌，芒果苷预处理以及在苯并芘诱导后的持续芒果苷治疗显著减轻了苯并芘的致癌作用［14，15］。芒果苷在体外研究中对肝癌细胞株具有明显细胞毒性作用，可诱导肝癌细胞凋亡，芒果苷浓度、作用时间与其细胞毒性作用成正比［16］。芒果苷能够抑制K562 细胞端粒酶活性，并且诱导K562 细胞发生凋亡［17］。基于以上研究结果，可以认为芒果苷具有成为抗肿瘤的天然药物的潜质。胃癌、子宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤等也是常见的恶性肿瘤，但尚未见芒果苷对这些肿瘤的药效学研究资料，也缺乏芒果苷与现有抗肿瘤药物协同增效和/或抑制肿瘤耐药性的研究资料。

早期的体外研究发现芒果苷能够抑制单纯疱疹病毒［18，19］，稍后的研究显示芒果苷在体外对艾滋病毒的致细胞突变现象也有抑制作用［20］，这些研究发现吸引了更多的研究者从事芒果苷抗病原微生物作用的研究。芒果苷对HBV 基因转染染的人肝癌细胞系2215 细胞HbeAg 的分泌有明显抑制作用，但对HbsAg 分泌的抑制作用较差［21］;在鸭体内进行的实验研究发现，芒果苷有良好的抑制鸭乙型肝炎病毒DNA 的作用，且停药后不易出现反跳现象［22］。体外抗菌研究表明，一些富含芒果苷的复方制剂，对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、奈瑟氏球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、福氏杆菌、伤寒杆菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌均有较好的抑菌作用［23，24］。已经有市售的复方芒果叶制剂用于治疗急性支气管炎并取得较好疗效的报道［25］。此外，芒果苷对某些病原寄生虫也有抑制作用，例如隐孢子虫等［26，27］。这些研究发现提示芒果苷可能具有较为广泛的抗病原微生物作用。然而遗憾的是尚无芒果苷对其它常见病原微生物的抑制作用的详细报道，也没有芒果苷与抗病原微生物药物协同增效或者芒果苷对常见病原微生物的耐药性的影响的资料。

以代谢综合征、糖尿病、血脂异常为代表的代谢性疾病及其导致的继发疾病，已经成为人类疾病谱的最主要部分之一，芒果苷在此领域的药效学研究集中于调节糖、脂代谢紊乱这个最具研究价值的方面。早期的研究表明，富含芒果苷的芒果提取物具有显著的抗高血糖活性［28，29］。芒果苷不仅显著降低链脲菌素致病糖尿病大鼠的不同时间间隔的空腹血糖水平，并且显著改善葡萄糖负荷的正常大鼠的口服葡萄糖耐量，芒果苷还显示了抗血脂异常与抗动脉粥样硬化形成的良好活性，显著降低了链脲菌素致病糖尿病大鼠的血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平并提升了高密度脂蛋白胆固醇水平，且同时降低动脉粥样硬化形成指数［30］。芒果苷不仅能够抑制高血糖、抗血脂异常，还表现出了适当的抗炎活性［31］，从而使其恰好符合治疗代谢综合征所需的恢复糖/脂代谢与抗炎活性的要求，对此进行深入研究很有希望获得令人期待的成果，也许能够获得兼具降糖、调脂、抗炎活性的多靶点新型药物。

从植物来源药物寻找免疫调节药物已经被证明是一个可行的免疫调节药物研发方向，植物多糖免疫调节药物可被视为可资借鉴的成功先例［32］。芒果苷的免疫调节作用已被许多研究证实［20，33，34］。芒果苷能够拮抗环磷酰胺引起的淋巴组织萎缩、细胞免疫抑制、抗原特异性IgM 水平低下等免疫抑制效应，使免疫状态恢复，并同时拮抗环磷酰胺导致的淋巴细胞、多形核白细胞、巨噬细胞的脂质过氧化与过氧化氢酶、超氧化物歧化酶活性降低等氧化应激效应［35，36］。然而，对芒果苷的体液免疫调节作用存在一些相互矛盾的研究结果。一项探讨芒果苷对小鼠接种小孢子虫孢子以后抗体反应的影响的研究显示，芒果苷不能增加或者抑制特异性IgM 与IgG 抗体的产生［37］。而另一项关于芒果苷拮抗氢化可的松免疫抑制效应的研究则显示，芒果苷增加小鼠血清溶血素IgM、IgG 抗体的生成［38］。总的来说，芒果苷的细胞免疫调节作用是确定的，但其体液免疫调节作用尚不能最终确定，需要更有说服力的研究证据支持。

在上述的药理效应之外，芒果苷还具有一些令人感兴趣的药理效应，例如，抗辐射损伤［39，40］，保护胃免于非甾体类抗炎药物的损伤［41］，改善东莨菪碱引起的学习障碍［42］，拮抗氯化镉引起的细胞毒性效应［43］，神经保护作用［44］。也许还会有更多的芒果苷药理效应被发现，但即使仅就目前的研究发现而言，芒果苷也可以被视为一种作用广泛的天然药物。

2 作用机制研究进展

已有的研究资料表明，芒果苷抑制炎症效应细胞的活化、维持炎症介质的相对平衡是其抗炎效应的主要机制，包括抑制炎症细胞趋化效应、调控炎症相关基因的表达以及炎症介质的产生、提高细胞抗炎症损伤能力等［33，45，46］。如果在大鼠小胶质细胞培养液中加入芒果苷，可显著抑制炎症介质前列腺素E2 与前列腺素F2α 的产生，环氧化酶2的合成也受到明显抑制［47］，提示芒果苷的抗炎效应呈现多靶点的特征。大鼠接受大剂量的异丙肾上腺素注射可诱发心肌梗死，如果给予芒果苷预处理，则可明显降低肿瘤坏死因子α 水平，维持溶酶体膜稳定而使溶酶体水解酶的活性处于正常水平，减轻心肌细胞损伤［4］，该研究结果提示芒果苷不仅能够调控炎症介质的产生，而且提高细胞耐受炎症损伤的能力。

现有的研究表明芒果苷的抗氧化活性具有不同于其他已知的抗氧化剂的独特作用机制。芒果苷的铁络合活性是其抑制柠檬酸亚铁诱导的大鼠肝脏线粒体脂质过氧化的主要机制，10μM 的芒果苷即可近乎完全地拮抗50μM 的柠檬酸亚铁引起的线粒体肿胀与跨膜电位丧失［48］。芒果苷- Fe2 + / Fe3 +络合物的吸收光谱分析提示，Fe2 +与芒果苷形成的短暂的络合物、Fe2 +的加速氧化以及更稳定的Fe3 + -芒果苷络合物的形成均未参与芬顿反应以及脂质过氧化的传播。这些研究结果表明，芒果苷的体外抗氧化活性是与其结合铁形成络合物的特性有关的，不能仅仅归因于其清除自由基的能力［12］。芒果苷可能是可用于细胞内铁分布异常、铁过量相关疾病的潜在候选药物，使得这些发现具有相当的药理学意义。

虽然已有不少关于芒果苷抗肿瘤活性的文献报道，但其作用机制仍不明了。除了抑制肿瘤细胞的端粒酶、诱导肿瘤细胞凋亡之外［16，17］，关于芒果苷抗肿瘤作用机制的研究资料非常少见，因而尚无足够的证据说明芒果苷的抗肿瘤作用具有其他方面的作用机制。对于芒果苷抗病原微生物的作用机制的研究，情况同样如此，有关的研究资料非常稀少。一项筛选研究对Gouania obtusifolia、Zizyphus cambodiana(柬埔寨大枣)、Mangifera odorata(香芒果)这3 种植物所含能够抑制神经氨酸酶活性的成分进行了研究，研究中分离了11 种化合物，其中芒果苷被确定能够显著抑制神经氨酸酶活性［49］，这个发现提示芒果苷在热门的抗流感病毒药物研发中可能具有潜在的研究价值。

芒果苷调节代谢的作用已经被多项研究证实，对其作用机制的研究也并不少见。一项研究检测了芒果苷对糖代谢中的几种代谢酶(蔗糖酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶、α -淀粉酶、醛糖还原酶)的抑制活性，发现芒果苷以竞争性抑制的方式抑制蔗糖酶、异麦芽糖酶、醛糖还原酶的活性［50］。另外的一项研究评价了芒果苷及其糖苷配基衍生物norathyriol(芒果苷的一种代谢物)调节过氧化物酶体增殖物激活受体亚型(PPARs)转化激活的影响，研究结果显示，norathyriol 抑 制 所 有3 种PPARs 亚 型(PPARγ、PPARα、PPARβ)的活化，与此相反，芒果苷并不抑制任何一种PPARs 亚型的活化［51］，这些研究发现表明，芒果所含成分及其代谢物能够影响PPARs 的活化，可藉此以及与此类似的机制发挥有益健康的作用。

尽管芒果苷的免疫调节作用早在20 余年前就已经被发现，然而其作用机制的研究资料仍然较少。有一项研究显示芒果苷对氧化应激引起的淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞的激活具有显著抑制作用，提示抗氧化作用是芒果苷调节免疫的机制之一［35］。芒果苷能够抑制脂多糖诱导的大鼠巨噬细胞诱导型一氧化氮合酶、肿瘤坏死因子α 的基因表达上调，并上调转化生长因子β 的基因表达，而这些作用都伴随着超氧阴离子水平的降低［52］。这些研究结果提示，芒果苷的免疫调节作用与其抗氧化作用密切相关，并且与其调节某些免疫因子的基因表达有关，因而芒果苷在诸如癌症、自身免疫性疾病等的防治领域具有潜在的应用价值。

3 研究策略展望

迄今为止，虽然历经数十年的研究，尽管芒果苷已被视为具有广泛药理活性的化合物，但芒果苷药效学研究仍然面临许多困惑。基于对现有的芒果苷研究资料的理解，芒果苷药效学研究在研究策略层面的一些关键性问题也许需要加以特别关注。

最可能被大多数研究者关注的问题是芒果苷的作用机制问题。我们在很大程度上缺乏对芒果苷作用机制的了解，因而也就很难实现以直接的和现代化的实验手段检测其有效性，这些手段包括常常用于指导药效学研究的细胞测试方法和生化测试方法。正是因为如此，芒果苷药效学研究呈现出某种散乱的趋势。芒果苷似乎具备很多方面的作用，但在各主要研究领域缺乏实际的比较优势。这个情况使得芒果苷药效研究长期徘徊于药效观察阶段，对其作用机制的认识与理解存在巨大的空白区域，因而几乎无法为其结构改造、剂型改良等关键性研究提供研究指导依据。应当选用合适的研究手段阐明芒果苷的作用机制，从而确定其有效性与不良反应的缘由，以期提高其有效性并且减少其不良反应［53］。如果不能解决作用机制问题，芒果苷作为一个有潜在价值的先导化合物的情况将长期存在。

建立芒果苷药效实验的基本方法也是应当受到高度重视的问题。统一标准的实验研究方法和规范的药物有效性评价手段是芒果苷药效研究及药物质量保障的核心环节［54］。重要的是尽可能以现行的药物筛选与评判的国际标准来研究、评价芒果苷，真正地将它们作为一种常规药物来看待。因此，量效关系、时效关系等药物基本数据应当在研究中得到体现，缺乏这些数据则不能构成一种成功的药物。

作为现代科学在药效学研究领域的革命性进展，应当把系统生物学思想与技术引入芒果苷药效研究。芒果苷进入动物或者人体发挥作用，必然会引起从遗传信息到整体功能实现中的分子、细胞、组织、器官、整体等多个层面的结构与功能改变。调节这些层面的结构与功能的物质基础是基因，直接作用的载体是蛋白质，而最终结果的反映则是代谢物。因此，基于基因组学、蛋白质组学、代谢物组学的研究思想与方法，是探讨芒果苷多靶点药理效应的有效手段［55］。系统生物学技术的应用，除了能够较全面地提供芒果苷复杂的药效作用物质基础的大量信息，同时还能提供量效关系信息。比较不同剂量、剂型芒果苷的系统生物学指标药效图谱，即可确定最佳剂量与最佳剂型，对于芒果苷药效研究具有重要的积极意义。

在使用整体相关的测试方法指导芒果苷药效研究的同时，由于整体实验成本较高，而且不易实施系统性、特征性、重现性的原则，因此最好是根据已知的机制或者药理效应建立以细胞或生化测试为基础的实验方法。然而，研究者必须认识到整体药理效应的确定为细胞水平甚至生化水平的研究方法提供了重要的选择依据与线索。

4 结 语

理论和实践证明，天然产物仍然是新药研发的最好来源。芒果苷来源丰富，大量的研究表明芒果苷具有多方面药理活性，因而以芒果苷为先导化合物进行开发有望获得治疗多种疾病的新型药物。以芒果苷的天然结构活性为基础，以系统的活性研究为指导，总结结构与活性(毒性)的相关性，作为设计新药目标化合物的基础，应当是芒果苷药效研究的主要策略与方法。

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