青春期功血治疗方法及疗效影响因素新进展

郑小敏 陈静平

青春期功血治疗方法及疗效影响因素新进展

郑小敏 陈静平

功能失调性子宫出血(dysfunctional uterine bleeding, DUB)是由下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调引起的异常子宫出血。按发病机制可分为无排卵性功血和排卵性功血, 前者占70%～80%,多见于青春期和绝经过渡期妇女, 后者占20%～30%, 多见于育龄期妇女［1］。青春期功血常见于13～18岁, 在青少年中大部分DUB是由于排卵障碍引起, 青春期功血的治疗方法有多种方法, 甚至多种方法联合治疗以期达到满意的治疗效果。本文就DUB治疗方法及影响疗效的因素方面的进展进行总结和分析, 以期为临床DUB的诊治和预防提供阅读资料。

1 青春期功血的发病机制

青春期功血与子宫内膜出血的自限性机制缺陷有关, 如子宫内膜组织脆性增加, 雌激素刺激内膜致内膜腺体持续增生, 间质缺乏孕激素作用, 内膜组织脆弱出现自发破溃出血；其次, 子宫内膜脱落不全, 无排卵功血患者体内雌激素波动致子宫内膜不能同步、完全脱落, 表现为不规则、不完整脱落。此外, 血管结构与功能异常也参与功血的发生, 子宫动脉尤其小动脉螺旋化缺乏, 收缩乏力引起出血时间长, 流血量多,由于无排卵性功血失去正常周期和出血自限性, 表现为出血间隔长短不一、出血量多少不一、多者出血量较大, 导致患者发生严重的贫血, 严重者需住院治疗［2］。青春期女性初潮后需要1.5～6年(平均4.2年)建立稳定的月经周期性调控机制。由于该时期下丘脑-垂体-卵巢轴尚未成熟, 卵泡刺激素(FSH)呈持续低水平, 表现为有卵泡生长, 由于缺乏FSH,同时部分患者合并内源性雌激素分泌不足, 导致初级卵泡不能发育为成熟卵泡, 这些不成熟的卵泡合成、分泌的雌激素量不足, 不能达到促使黄体生成激素(LH)高峰(排卵必需)释放的阈值, 导致无排卵。无排卵可导致子宫内膜受单纯雌激素的影响, 达到或超过雌激素内膜出血阈值, 而无孕激素对抗, 从而发生雌激素突破性出血(breakthrough bleeding)。

如上文所述, 无排卵性功血与子宫内膜出血的自限性机制缺陷有关：包括子宫内膜组织脆性增加、子宫内膜脱落不全、血管结构与功能异常等。其病理特点是：无排卵致孕激素缺乏, 雌激素绝对或相对不足。因此, 青春期功血临床上症状通常为：紊乱的月经周期阴道出血无自限性, 由于其体内缺乏雌激素或孕激素, 通过补充雌激素或孕激素可达到止血效果。以往认为青春期功血主要因为雌激素水平过低导致出血多, 经期延长, 因此认为可以通过单纯补充雌激素促进子宫内膜创面血管内凝血和修复子宫内膜而达到止血的目的。因此, 临床上常使用大剂量雌激素口服或肌内注射, 雌激素治疗有较大的胃肠道反应, 部分患者难以坚持而中断治疗, 其导致的后果往往是停药后再次出现突破性出血, 影响了治疗效果。近年研究发现孕激素对DUB患者子宫内膜修复有重要的作用。由于雌激素刺激内膜致内膜腺体持续增生,间质缺乏孕激素作用, 易出现破溃性出血, 而孕激素可以使处于增生期的子宫内膜转化为分泌期, 防止子宫内膜过度增生, 减少出血［3］。有学者也提出青春期异常子宫出血, 除了考虑功血外, 仍不能考虑“青春期”而单纯以功血来判断,仍需排除其他器质性疾病, 如黏膜下肌瘤, 子宫内膜息肉,血液系统疾病, 甚至子宫内膜潜在恶性病变等［4］。

2 DUB的治疗方法

2.1 孕激素治疗 适用于体内雌激素水平不低的青春期或生育期功血患者。于月经周期后半期(撤药性出血的第16～25天)口服地屈孕酮10 mg/d, 2次/d, 共10 d, 或醋酸甲羟孕酮片10 mg/d, 连用10 d, 或肌内注射黄体酮注射液20 mg/d,共5 d。由于青春期功血的发病机制较复杂, 其病理特点是：无排卵致孕激素缺乏, 雌激素绝对或相对不足, 因此, 单一使用孕激素治疗DUB治疗效果有限, 控制出血作用有限, 且治疗后月经周期恢复效果不佳, 目前临床较少单一使用孕激素治疗青春期DUB。

2.2 雌孕激素序贯疗法 人工周期即雌孕激素序贯治疗一直被认为是青春期功血的经典疗法, 天然雌激素还未普及于临床前, 多数医院采用己烯雌酚, 该药被证实副作用较天然结合雌激素多, 现已被天然结合雌激素替代, 目前最常用的是补佳乐(戊酸雌二醇)2 mg或倍美力1.25 mg每隔8小时1次,阴道出血量显著减少后, 每隔12小时1次。3 d后, 每隔12小时1次；继续治疗3 d后改为口服补佳乐治疗, 1 mg/d, 1片/d,连续21 d, 目前结合雌激素倍美力已下市, 补佳乐目前是临床最为常用的结合雌激素。雌激素治疗后10 d加用安宫黄体酮或地屈孕酮片撤退性出血。连续治疗3个月经周期［5］。雌孕激素联合疗法目前是临床上最常用的治疗青春期DUB的方法, 雌激素有促进内膜修复的作用, 孕激素协同可同步化子宫内膜, 防止治疗过程中突破性出血, 达到迅速止血, 止血效果优于单一药物, 大剂量的雌孕激素联合疗法可使绝大多数重度贫血患者72 h内止血, 有50%患者48 h出血减少。因此, 对于大量出血的患者, 仍首先考虑雌孕激素序贯疗法,止血效果较确切。

2.3 口服避孕药 此法在月经周期开始即用孕激素以限制雌激素的促内膜生长作用, 使撤药性出血逐步减少, 其中雌激素可预防治疗过程中孕激素的突破性出血。口服避孕药可以很好的控制周期。达英-35为第三代高效复合型口服避孕药, 其成分为：炔雌醇环丙孕酮片, 每片含有0.035 mg炔雌醇和2 mg醋酸环丙孕酮, 其中小剂量的雌激素在宫内膜不规则脱落中促进其增生, 覆盖子宫内膜脱落后的创面, 从而发挥修复、止血的作用, 用法为2片/次, 每隔8小时口服1次,血止后开始减量, 减量方法同前；妈富隆是一种典型的低剂量高效复合型口服甾体避孕药, 每片中含0.03 mg炔雌醇和0.15 mg地索高诺酮, 妈富隆的激素含量非常低, 在欧美等发达国家经过数多年大量人群的使用, 临床效果及安全性通过临床大规模试验验证［6］。出血量较多的患者开始服用时2片/次,每隔8小时口服1次, 出血量比较少的患者每次1片, 每隔12小时口服1次。血止后开始减量。妈富隆能有效抑制垂体腺LH(促黄体生成素)和FSH(促卵泡成熟激素)的分泌,进而抑制卵泡生成, 促进排卵, 而成分中的孕激素地索高诺酮发挥药效时不仅能够有效止血, 还可修复、增厚子宫内膜,停药后撤药性出血量也相对较少。目前认为口服避孕药还具有改善下丘脑-垂体-卵巢轴的反馈功能, 可有效改善DUB患者的预后, 降低其复发率。

3 影响DUB治疗效果的因素

青春期功能失调性子宫出血在药物治疗上有多种选择和组合, 需要根据患者的临床表现, 个人意愿和具体情况综合考虑［7］, 青春期DUB防治不能单依靠药物止血、调整月经周期, 还需要必要的辅助治疗, 如适时纠正贫血, 改善生活方式等, 如合理膳食增加蛋白质、铁与维生素, 改善机体代谢, 增强体质, 增强血红蛋白含量, 减轻贫血程度。此外, 还有文献报道［8］, 体质量指数超标或肥胖患者对药物的敏感性差, 药物治疗后周期恢复差, 认为体重指数超标和肥胖是周期控制不良的一个独立预后不良的因素。BMI超标者为多囊卵巢的高危因素, 因此, 青春期DUB的BMI超标患者应改善生活方式, 降低体重, 对降低复发率有益。

4 展望

正常月经周期是一种生物钟现象, 受内外环境因素的影响及神经内分泌的调节［9］。任何干扰月经下丘脑-垂体-卵巢轴分泌调节的因素均可致月经失调和异常子宫出血。近年来, 对青春期DUB的认识和研究又有了新的共识, 需要关注的是即使青春期女性也有肿瘤的风险, 因此在诊断青春期DUB应采用适当的实验室和影像学检查, 排除器质性病变, 即使恶性肿瘤发生率在青春期极为罕见［10］。而关于青春期DUB的药物选择, 需根据个体情况有个体化的治疗方案, 目前口服避孕药在治疗青春期DUB方面的研究和报道逐年增加, 并被ACOG AUB-O管理指南列入青春期DUB的推荐治疗方案［11］。相信随着激素类药物的发展, 不同剂量组合, 不同雌激素和(或)孕激素复方制剂的进一步发展, 一定会有更多适合青春期DUB可用的单一或复合制剂, 临床治疗上可能会有更多的选择, 临床医师在对激素类制剂和用法充分掌握的基础上, 将对青春期DUB制定出个体化更鲜明, 效果更好的治疗方案。

［1］ 丰有吉, 沈铿.妇产科学.北京：人民卫生出版社, 2011:241.

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［5］ 顾雪芬, 陈红玲, 黄细英.达英-35与雌孕激素治疗青春期功血的疗效与安全性.中国实用医药, 2014, 9(1):180-182.

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.01.181

2014-09-29］

537100 广西医科大学第八附属医院