阿哌沙班防治静脉血栓栓塞概述

刘羽，戴德银，陈路佳，卢海波

（中国人民解放军四五二医院，四川成都610000）

阿哌沙班防治静脉血栓栓塞概述

刘羽，戴德银，陈路佳，卢海波

（中国人民解放军四五二医院，四川成都610000）

肝素与维生素K拮抗剂一直是防治静脉血栓栓塞症（VTE）的中流砥柱。近年来，全新的口服抗凝制剂，如达比加群、利伐沙班等逐渐开始用于VTE的防治，而口服抗凝制剂也表现出与维生素K拮抗剂、肝素等抗凝药相似的VTE治疗效果。基于现有文献资料，探讨了阿哌沙班预防和治疗VTE的效果。

阿哌沙班；依诺肝素；静脉血栓栓塞症；深静脉血栓；肺栓塞；髋关节置换术；膝关节置换术

静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉组栓塞（DVT）和肺栓塞（PE），是诱发心血管疾病引起死亡的第3大元凶，仅次于心肌梗死和中风［1］。及时、有效的治疗能减少由此带来的并发症［2］。目前，关于VTE安全、有效的防治方法主要包括肠道外给予低分子肝素或磺达肝葵钠等药物，但每天皮下注射给药会给患者带来不便。阿哌沙班为Xa因子抑制剂（FXa-I），是继达比加群、利伐沙班后，用于髋关节和膝关节置换术后预防VTE的口服抗凝药物。

1　预防

1.1髋关节、膝关节置换术

Mackman等［1］的研究发现，5 999例行膝关节、髋关节置换术患者，术后给予弹力袜者间歇气压疗法和抗血栓药物（低分子肝素钠或华法林），髋关节置换术、膝关节置换术、双膝关节置换术后DVT的发病率分别为8.9%，25.6%，36.9%。院内非致命性肺栓塞发生率为1.9%，致命性肺栓塞发生率为0.05%。

《新英格兰医学杂志》《柳叶刀》分别于2009年和2010年收录了关于阿哌沙班与依诺肝素用于膝关节置换术后血栓预防疗效对比研究ADVANCE-1，ADVANCE-2［3-5］。ADVANCE-1试验中，阿哌沙班组纳入1 599例膝关节置换术患者，于术后12 h，开始给予阿哌沙班2.5mg，每天2次，持续给药10～14 d；依诺肝素组纳入1 596例膝关节置换术患者，于术后12 h开始给予依诺肝素30 mg，每天2次，持续给药10～14 d。ADVANCE-2试验中，依诺肝素给药量40mg，每天1次，余者与ADVANCE-1一致。排除标准：血小板计数小于100 000/mm3，血红蛋白低于10 g/dL；过去90 d内有颅脑、脊柱、眼科大手术或创伤；阿司匹林日剂量大于165mg；肌酐清除率小于30mL/min；天门冬酸氨基转移酶（AST）与丙氨酸氨基转氨酶（ALT）超出正常上限2倍或总胆红素超过正常上限1.5倍的肝胆疾病（排除先天性非溶血性黄疸）。所有患者均进行双侧静脉造影，主要终点事件有有症状和无症状的DVT，非致死性PE和死亡。ADVANCE-1中阿哌沙班组的发生率为9.0%，依诺肝素组的发生率为8.8%。阿哌沙班组出血事件发生率为2.9%，依诺肝素组为4.3%。与依诺肝素组相比，阿哌沙班组不满足预设的非劣性标准。ADVANCE-2试验中，阿哌沙班组与依诺肝素组分别纳入患者1 528例，1 529例，阿哌沙班组出血事件发生率为4%，依诺肝素组为5%。

Lassen等［6］对阿哌沙班与依诺肝素用于髋关节置换术后血栓预防疗效进行了对比研究。5 407例患者随机分为阿哌沙班组和依诺肝素组，阿哌沙班组于术后12～24 h开始，给予2.5mg阿哌沙班；依诺肝素组与术前12 h开始，给予40mg依诺肝素，两组给药时间均持续35 d。排除标准与ADVANCE-1相似。VTE发生率阿哌沙班组为1.5%，依诺肝素组为3.9%。重大出血和临床相关性非重大出血事件两组的发生率分别为4.8%和5.0%。可见，阿哌沙班在预防髋关节、膝关节置换术后VTE方面，优于依诺肝素，且便利性更好。

基于以上研究，阿哌沙班可用于髋关节、膝关节术后VTE的预防，且具有出血事件发生率小的优势。

1.2急症入院者

急性发作需入院救治的主要有心肌梗死、中风、肺炎、失代偿性心衰、慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重、败血症等，这些疾病入院的患者通常均未获得VTE防治［7］。

Goldhaber等［8］对因急症入院的患者进行了研究，纳入标准：因充血性心力衰竭、呼吸衰竭或其他内科疾病；并同时具备至少1种VTE高危因素；住院时间大于3 d。排除标准：有活动性肝病；血红蛋白小于9.0的贫血；肌酐清除率小于30mL/min；过去30 d内手术；血小板计数小于100 000/mm3；阿司匹林每日服用量超过165mg。通过口服给予阿哌沙班2.5mg，每天2次，持续给药30 d，或通过皮下注射给予依诺肝素40mg，每天1次，持续给药6～14 d。主要疗效终点事件：因VTE，PE及有症状的DVT等引起的死亡；第30天的双侧加压超声成像检查结果，以出血作为安全性的评价标准。随机分为阿哌沙班组2 211例，依诺肝素组2 284例。阿哌沙班组VTE和VTE引起的死亡发生率为2.71%，依诺肝素组为3.60%。阿哌沙班组出血发生率为0.47%，依诺肝素组为0.18%。可见，阿哌沙班在预防VTE和VTE引起的死亡方面优于依诺肝素，同时也具有较高的出血风险。由于该研究所设计的阿哌沙班服用时间是依诺肝素的2倍，其疗效与出血风险是否与给药时间有关，有待进一步研究。

1.3肿瘤患者

VTE是肿瘤患者重要的并发症，据报道，白种肿瘤患者VTE的发病率约为4%～20%，是正常白种人的4～7倍［9］。Chew等［10］的研究显示，通过2种算法所得的台湾肿瘤患者VTE发生率为9.9‰和3.4‰，均远低于白种肿瘤患者。肝癌、胰腺癌、肺癌患者的VTE发生率显著高于其他肿瘤患者。而诸如肿瘤的部位、VTE既往史、化学治疗（简称口脉、大型手术等都是发生VTE的高危因素。

Vedovati等［11］对阿哌沙班、利伐沙班、达比加群等口服抗凝药治疗肿瘤患者VTE的疗效进行了研究，通过检索Medline，Embase，Central等数据库，最终纳入6篇研究，其中有1篇关于阿哌沙班的研究。Meta分析结果显示，口服抗凝药与传统抗凝药治疗后，VTE的复发率分别为3.9%和6.0%，差异有显著性［OR= 0.63，95%（CI），0.37～1.10］，出血发生率分别为3.2%和4.2%［OR=0.77，95%（CI），0.41～1.44］。

Levine等［12］对阿哌沙班（Ⅱ期临床试验）用于肿瘤患者血栓栓塞的治疗效果进行了研究，纳入标准：正在进行一线或二线化疗的晚期或伴转移的肺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤、膀胱癌、卵巢癌、膀胱癌。随机分为5mg组，10mg组，20mg组，安慰剂组，于化疗开始4周内开始给药，每天给药1次，持续给药12周。主要评价指标：大出血事件；临床非大出血事件。VTE：Ⅲ级及以上药品相关性不良事件。5mg组，10mg组，20mg组，安慰剂组的大出血发生率分别为0，0，6.06%，3.33%；临床非大出血事件发生率分别为3.12%，3.33%，6.06%，0。93例阿哌沙班组患者大出血事件发生率为2.2%，无致命性出血。阿哌沙班组与安慰剂组VTE发生率分别为1.1%和13.8%。可见，阿哌沙班耐受性良好，鉴于Ⅱ期临床试验样本量较少，关于阿哌沙班对于肿瘤化疗患者VTE的防治效果需大样本量的Ⅲ期临床试验予以证实。

2　治疗

阿哌沙班在预防VTE方面疗效较好，更多患者是在未能进行有效防范的情况下发生VTE。

Agnelli等［13］对阿哌沙班用于发生急性VTE患者的治疗效果进行了研究，共纳入5 395例患者，该研究为随机双盲对照试验。主要疗效评价指标包括有症状VTE的复发率及VTE相关性死亡，而安全性评价指标则包括大出血发生率和临床非大出血事件发生率。纳入标准：大于18岁；有症状的近端DVT；PE。排除标准：有活动性出血或有出血倾向；有依诺肝素或华法林的禁忌证，长期给予低分子肝素或华法林的肿瘤患者；缺乏复发因素的情况下DVT或PE复发者；口服抗凝药疗程低于6个月；有其他指征需联合抗血小板治疗，且阿司匹林剂量大于165mg/d；正在使用强效CYP3A4抑制剂。阿哌沙班组有2.3%的患者VTE复发或VTE引起死亡，采用传统华法林、依诺肝素序贯治疗组则为2.7%，具有等效性。阿哌沙班组与传统治疗组大出血的发生率分别为0.6%和1.8%，有显著性差异（P<0.01）。作为安全性评价指标的大出血与临床非大出血事件发生率分别为4.3%和9.7%，有显著性差异（P<0.01）。两组的不良反应发生率相似。

Nakamura等［14］则对阿哌沙班用于具有急性有症状PE/DVT患者的疗效，进行了一项随机、活性对照、非盲研究。纳入标准与排除标准与Agnelli等［13］的研究类似。以普通肝素/华法林作为对照，试验组第1周给予阿哌沙班10mg每天2次，1周后将每次给药量降低至5mg，整个给药时间持续24周，共纳入80例患者。试验组和对照组的大出血/临床非大出血事件比例分别为7.5%和28.2%。仅对照组有1例患者VTE复发。两组患者的不良反应发生率相似。

3　结语

阿哌沙班防治大型手术后、肿瘤、急症患者并发VTE，以及VTE发生以后的治疗方面，具有与传统治疗方法相似甚至更优的疗效。同时，出血事件发生率远低于传统治疗方法，不良反应发生率与传统治疗方法相似。

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