胰岛素强化治疗对2型糖尿病患者血清脂联素水平的影响

张林波 李兴 庞紫蕊 秦珂

胰岛素强化治疗对2型糖尿病患者血清脂联素水平的影响

张林波 李兴 庞紫蕊 秦珂

研究证明, 血清脂联素(APN)的变化在治疗和预防2型糖尿病(T2DM)中具有重要意义,低APN水平可能为T2DM的早期发现提供新的线索。胰岛素强化治疗可以改变T2DM患者血清APN水平, 减轻胰岛素抵抗及恢复胰岛β细胞功能, 使患者恢复到T2DM自然病程的更早期阶段。因此, 脂联素水平在胰岛素强化治疗过程中起到重要的预测作用。

脂联素；胰岛素强化治疗；2型糖尿病

APN是一种脂肪细胞特异性分泌的细胞因子, 具有抗炎、增加胰岛素敏感性、拮抗动脉粥样硬化的作用, 是对机体有保护作用的脂肪细胞因子, 在正常糖耐量-糖耐量异常-T2DM模式中, APN水平逐渐下降。应用胰岛素治疗T2MD已经成为一个共识, 适时开始胰岛素强化治疗、积极调整胰岛素治疗剂量和治疗方案, 可以有效降低糖尿病的血管并发症, 缓延病情进展, 同时尽早采用胰岛素治疗是减少糖尿病并发症、降低死亡率的最佳手段。胰岛素强化治疗后, T2MD患者胰岛素抵抗减轻, 胰岛β细胞功能较治疗前改善, APN水平也显著增高。本文概述了胰岛素强化治疗对T2DM患者血清APN水平影响的最新进展。

1 APN及T2MD患者血清APN的变化

APN是脂肪细胞特异分泌的激素蛋白, 也被称为脂肪组织最丰富的基因转录产物(adipose most abundant gene transcript 1, apM1), 是新近发现的脂肪细胞特异性分泌的细胞因子, 不仅具有降糖、增加胰岛素敏感性、抗炎和抗动脉粥样硬化作用, 还在代谢综合症慢性炎症反应状态、骨代谢中发挥重要作用, 其在许多代谢疾病中血浆水平下降。实验研究显示［1］,随着T2DM病程进展, 胰岛β细胞功能逐渐衰竭, 且伴随血浆APN水平改变, 可能是导致T2DM发病原因之一。T2MD患者伴有胰岛素抵抗和血浆apM1降低, apM1水平与胰岛素水平呈负相关, 且经多元逐步回归分析结果证实胰岛素抵抗是血清apM1水平的独立影响因素。因此, 伴随着胰岛素抵抗的程度升高, apM1水平呈现了与NGT-IGT-T2DM模式相平行逐步下降的趋势。以下是对在T2DM患者中, 引起血清APN水平变化的相关因素的陈述。

国内外研究发现［2］, APN基因存在多位点基因多态性,包括 +45 位点、+276 位点、-11377 位点、-11391 位点等,其中+45 位点 T/G多态性研究较广泛。研究显示［3］, T2DM患者存在 APN 基因 +45 位点多态性, 其T→G 突变可能是T2DM 的危险基因型, 并影响血清APN水平的变化。Hilal Arikoglu等［4］认为, 血浆低APM水平与APN基因的单核苷酸多态性(snp)相关, 因此使胰岛素抵抗和T2DM的风险增加。

Peters等［5］研究证明, APN编码基因的遗传变异可能与血清APN改变有关, 但其受体并无此作用。而其遗传变异及其受体似乎并不增加胰岛素抵抗和代谢综合征的风险, 但却增加T2DM 的风险。 国外研究显示［6］, 食用大量蔬菜、植物油、咖啡和茶与血清APM浓度呈正相关, 食用混合面包、炸和烤菜、酒精、坚果和种子等食物与血清APM呈负相关。性别(女性高)、体质量指数(BMI, 高于正常体重的人高)和是否患有糖尿病(糖尿病患者低)均是血清APM的相关因素。食品产品的消费群体和血清APN浓度之间的多重相关性也逐渐被重视。

从而表明, 血清APN的变化可能在治疗和预防T2DM中扮演一个重要的角色, 低APN水平可能为T2DM的早期发现提供新的线索。

2 胰岛素强化治疗T2DM的作用

胰岛素强化治疗是世界卫生组织于1993年6月公布的北美糖尿病控制与并发症试验的临床研究报告个人中提出的。Owens等［7］认为应用胰岛素强化治疗具有以下优点：①增强胰岛分泌功能, 重新恢复第一时相胰岛素分泌, 使“糖毒性”和“脂毒性”消除, 提高胰岛素敏感性, 抑制肝糖生成。②改善胰岛素抵抗, 保护β细胞功能, 使β细胞处于休息期,因此可存储内源性胰岛素。③通过早期严格的血糖控制, 延缓糖尿病进程, 减少视网膜、肾脏等慢性微血管并发症的发生、发展。④胰岛素的抗炎和抗氧化效应可能保护血管内皮功能, 因此降低血管疾病。所以早期注射胰岛素强化治疗方案是糖尿病及其并发症治疗领域中的主要方法［8］, 同时降糖见效快、周期短、临床效果显著。如何选择合适的胰岛素制剂和制定切实可行的胰岛素剂量调整方案, 是T2MD患者应用胰岛素治疗、实现“精细降糖, 安全达标”的前提。

T2MD患者注射胰岛素有多种治疗方案, 包括每天三餐时加睡前各注射1剂胰岛素、每天三餐时各注射1剂胰岛素、每天注射2剂混合胰岛素、每天只注射1剂长效胰岛素和持续皮下胰岛素泵输注等。Holman等［9］在为期3年的研究中对708例糖尿病患者注射胰岛素治疗的情况进行了调查分析, 其研究结果发现, 与每天注射2剂混合胰岛素的治疗方案相比, 每天注射3剂短效胰岛素或注射1剂长效胰岛素的效果更好。其中, 每天注射1剂长效胰岛素的方案还能较少引发血糖过低等不良反应。Diuezeide等［10］对1024例T2MD高血糖患者应用胰岛素多点注射治疗, 发现低血糖发生率为2.1%。

也有研究认为, 多点皮下胰岛素注射治疗方法能够控制空腹及夜间血糖, 但不能准确模拟人体正常基础胰岛素的分泌模式, 同时剂量控制性比较差, 可造成注射部位疼痛、脂肪萎缩、脂肪硬化等, 从而降低患者的依从性, 造成血糖波动, 血糖波动也是促进糖尿病病变进行性发展的危险因素之一。因此, 提出了持续皮下胰岛素泵输注(CSII)是目前为止唯一可以模拟人体胰岛素分泌模式的治疗方法, 其不仅使用方便, 还易维持人体糖代谢的稳定、减少或延缓糖尿病慢性并发症的发生, 可以使糖尿病视网膜病变降低, 大血管病危险亦可下降, 大大改善了糖尿病患者的生存质量。研究证实［11］：CSII对T2DM患者治疗符合人体正常胰岛素分泌模式,血糖控制更好, 远期并发症及再住院治疗的费用更优于传统多点皮下胰岛素注射治疗。从长远来看, CSII是一种更加经济、有效的治疗方案, 能够提高患者远期生活质量并带来远期卫生经济效益。

3 胰岛素强化治疗对血清APN的影响

血清APN水平在T2MD患者中明显降低, 并与胰岛素抵抗呈负相关, 可作为T2MD发生发展的独立预测因子。胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能减退是T2DM发病的两个关键因素, 但T2DM的病因和发病机制尚未完全阐明, 越来越多的研究支持T2MD是一种慢性炎症性疾病。胰岛素具有抗炎、降糖、扩张血管、保护血管内皮、抗血小板聚集、抗动脉粥样硬化及心脏保护等多种作用, 所以早期注射胰岛素强化治疗方案是糖尿病及其并发症治疗领域中的主要方法。Pei Haifeng等［12］研究发现, 在1型糖尿病小鼠血浆中APN的水平7 d后显著增加, 并在14 d后略有下降, 而心APN素水平随时间逐渐下降, 胰岛素治疗后糖尿病小鼠血浆APN水平和心肌脂联素水平增加。对T2MD患者而言, 胰岛素强化治疗可以良好的控制患者的血脂血糖, 其除降血糖外, 是否会引起血清APN水平的变化, 是一个值得研究和讨论的问题。

国内外研究结果显示, 胰岛素强化治疗可提高初诊或病程较短的T2MD患者血清APN水平。新诊断的T2DM患者, 早期胰岛素强化治疗可提高血APN素浓度和改善血管内皮功能。李倩等［13］发现胰岛素强化治疗后, T2DM组血浆ANP水平明显高于强化治疗前及对照组, 三者之间差异均有统计学意义(P＜0.05)。APN与BMI、甘油三酯(TG)呈负相关, 与胰岛素敏感指数、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)呈正相关, 因此新诊断T2DM患者血中APN水平可以通过胰岛素治疗进行调节, 这在T2DM治疗过程中起一定作用。研究证明［14］, T2MD患者在胰岛素强化治疗4周后, 血清APN水平并无明显上升, 但继续治疗12周后, 随着血糖的进一步下降, APN水平较强化治疗前明显上升, 提示短期胰岛素强化治疗不会引起病程长的T2MD患者APN的显著性变化。但对于血糖控制欠佳的T2MD患者, 延长胰岛素强化治疗时间可改善APN水平。因此, 病程较长、血糖控制欠佳的T2MD患者,至少16周的胰岛素强化治疗不仅可有效控制血糖, 而且可增加APN水平, 进而对改善胰岛素敏感性、血管抗粥样硬化等提供良性循环。杨璐等［15］研究证明, 短期胰岛素治疗后,血清空腹血糖、肿瘤坏死因子(TNF-α)及超敏C反应蛋白(hsCRP)在硫辛酸组和甲钴胺组明显降低, 而APN明显升高。但与短期胰岛素强化治疗联合硫辛酸治疗组相比, APN水平显著增高, TNF-α和hsCRP水平均显著降低。因此, 短期胰岛素强化治疗联合硫辛酸治疗可调节脂联素及增强T2DM患者周围神经病变胰岛素的抗炎作用。

胰岛素强化治疗上调APN机制可能是多方面的, Noto等［16］研究发现, 胰岛素抵抗的发生可能与APN下降有关,给去掉APN基因的大鼠高脂饮食后, 可以出现胰岛素抵抗和组织脂肪堆积, 外源APN表达完全逆转的现象, 说明APN随着胰岛素抵抗水平改善而上调。胰岛素强化治疗能有效改善胰岛素抵抗, 从而使APN水平升高。Ohmura等［17］研究发现, APN通过增加游离脂肪酸氧化及抑制肿瘤坏死因子α信号提高胰岛素敏感度, 而APN浓度与胰岛素敏感度呈正相关,强化可增强胰岛素敏感性, 从而升高APN水平 。可能与胰岛素本身可促进APN基因的表达、胰岛素通过抑制CRP产生和合成及NF-KB浓度发挥抗炎作用有关。强化治疗可能通过对APN启动子的直接效应和(或)拮抗 TNF-α对启动子的效应诱导APN的产生, 从而升高APN。强化治疗能调控血脂平衡, 尤其是甘油三酯及脂肪酸, 并改善胰岛β细胞胰岛素分泌功能从而影响APN的水平表达。 研究发现［18］,葡萄糖刺激胰岛素分泌的本质是葡萄糖对 AMPK的抑制, 但强化治疗后葡萄糖刺激相应减少, 激活了胰腺β细胞内的蛋白激酶(AMPK), 从而促进APN表达。

综上所述, T2DM应用胰岛素强化治疗, 能显著促进APN水平表达, 恢复胰岛β细胞分泌功能, 改善胰岛素抵抗,因此对T2DM患者采用胰岛素强化治疗值得临床推广。同时,在治疗和预防T2MD中, 血清APN的变化可能会具有一定的作用, 低APN水平可能为T2MD的早期发现提供新的线索,高APN水平可能会在T2MD患者胰岛素强化治疗过程中起到重要的预示作用。

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Influence by intensive insulin therapy on serum adiponectin level in type 2 diabetes mellitus patients

ZHANG Lin-bo, LI Xing, PANG Zi-rui, et al. The Second Affiliated Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030000, China

Research showed that change of serum adiponectin (APN) contained important significance in prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM), and low APN level provided new clue for earlydiscovery of T2DM. Intensive insulin therapy made patients rehabilitation of early stage in T2DM, through changing serum APN level, reducing insulin resistance and restoring pancreatic β cell function. Therefore, APN level provided important predicative effect in intensive insulin therapy.

Adiponectin; Intensive insulin therapy; Type 2 diabetes mellitus

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.21.207

2015-06-24］

030000 山西医科大学第二附属医院

李兴