李斯特菌生物学特征与临床相关性

焦 颖，张 巍

产单核 细胞李 斯特菌（Listeria monocytogenes），是一种环境致病菌，可以引起李斯特菌病；通常是人们食用了被这种菌污染的食物而引起的［1］。根据美国疾病控制中心（CDC）报道2011年美国暴发因食用甜瓜而引起的李斯特菌感染，147例中有33例死亡，1例孕妇流产。与普通人相比，孕期妇女是高度危险人群，一旦感染了李斯特菌可能会导致自然流产或早产，其新生儿可能发生血流感染及脑膜炎［2-3］。李斯特菌感染危险对象还包括免疫力低下人群，年龄65～70岁人群也是感染高发人群。李斯特菌病有多种临床表现形式，感染患者病死率很高。李斯特菌病在欧美等发达国家常有报道，美国每年大约有2 500例因感染产单核细胞李斯特菌继发严重的疾病，大约有500例死亡［4］，但在发展中国家尚未引起广泛关注。本文主要目的是了解国内外关于李斯特菌生物学特征的研究及与临床的相关性。

1 李斯特菌生物学特性及流行病学特点

产单核细胞李斯特菌属于李斯特菌属，为细胞内寄生的革兰阳性无芽孢杆菌。产单核细胞李斯特菌是重要的人兽共患病病原体，为其菌属中唯一人类致病菌，可通过食用被污染的食物在人畜间传播，1%～5%正常人及10%～20%屠宰场工作人员为无症状带菌者，成为主要传染源［5］。可致人类的脑膜炎、血流感染、肺炎、急性胃肠炎、流产等疾病。

产单核细胞李斯特菌为需氧或兼性厌氧，感染后患者病死率高达30%［6］。该菌对各种应激（低温、高盐、低pH、氧化应激等）条件有很强的耐受性，进一步增大了该菌的危害性［7］。此菌不产生内毒素，可产生一种溶血性外毒素，对人类致病性强［8］。同时也是食品中常见的、公共卫生学上重要的食源性病原菌。WHO 和FDA 于1986 年设立了李斯特菌研究中心，专门协调该菌的病原学、流行病学及临床等研究工作［9］。该菌已被列为20世纪90年代四大食源性疾病致病菌之一［10］。产单核细胞李斯特菌广泛分布在自然环境中，如土壤、污水、饲料、动物、健康人及各种生食和即食食品中，包括生肉及熟肉制品、速冻米面食品、奶酪、蔬菜、沙拉和海产品等，目前至少42 种动物22 种禽类已带菌。近10余年来世界各地，特别是美国、法国、英国、西班牙和日本等发达国家因产单核细胞李斯特菌污染食品而引起食源性疾病暴发日益增多［11］。我国到目前为止，虽未出现有关产单核细胞李斯特菌引起食物中毒暴发流行的报道，但从国内多篇调查报道了解，此菌多年来在我国猪、羊、鸡、牛、兔等家禽家畜中有流行，并已经报告的临床散发病例有数十例。目前由产单核细胞李斯特菌污染引起的食品中毒已受到世界各国的重视［12］。

高温烹饪食物可杀灭李斯特菌，但随着饮食习惯逐渐变化，食用生冷及半熟食的人群增多，致使李斯特菌感染率增高。感染后主要临床表现为发热、上呼吸道感染、肺炎、腹泻、血流感染、脑膜炎，甚至死亡。

2 李斯特菌的分型方法及流行病学特点

李斯特菌属现在有6个种，分别是产单核细胞李斯特菌，英诺克李斯特菌，伊氏、格氏、莫氏、塞氏李斯特菌。其中伊氏李斯特菌又包括伊氏亚种和伦氏亚种；格氏李斯特菌包括格氏亚种和默氏亚种。目前，利用不同的培养基可以从菌落形态及颜色上来区分产单核细胞李斯特菌与其他李斯特菌，从而达到对前者进行快速的定性鉴定和定量计数；采用聚合酶链反应（PCR）和脉冲场凝胶电泳（PFGE）方法可对其进行独立基因检测及分子学分型［13-14］。

2.1 血清分型

血清分型是很多食源性微生物如沙门菌、产单核细胞李斯特菌等的经典分型方法。该种方法已被应用于流行病学调查。该法通过采用血清凝集试验，O 抗原采用玻片凝集法，鞭毛H 抗原采用试管凝集法，可将产单核细胞李斯特菌分为16 个血清型：1／2a、1／2b、1／2c、3a、3b、3c、4a、4ab、4b、4c、4d、4e、5、6a、6b和7。抗原结构与毒力无关，对人致病的主要为血清型4b，其次是1／2a 和1／2b，三者约占本病的90%；从食品中分离得到的血清型主要为1／2a（54.72%），1／2b（20.75%）和1／2c（18.87%），4b 血清型相对较少［15］。这几种血清型均有较强的致病性，能引起严重的李斯特菌食源性疾病，危害身体健康。因此，应加强相关食品中产单核细胞李斯特菌的监测力度，重点防治由上述几种血清型菌株引起的食物中毒［16］。

对从食品中分离出的产单核细胞李斯特菌进行分子学特征和潜在毒性研究，结果显示，从食品中分离的88 株该菌中，42株血清型为1／2a或3a，23 株血清型为1／2b或3b，15 株血清型为1／2c或3c，6株血清型为4b、4d或4e，2株血清型为4a或4c。临床李斯特菌病的患者中4b血清型占一半，但其在食品中的比例相对较低，这提示4b血清型可能在诸如宿主胃中这种不利条件下，耐受力更强或比1／2a、1／2b、1／2c型更易进入宿主细胞［17］。

2.2 分子分型

PFGE如今已经广泛用于产单核细胞李斯特菌的分子流行病学和溯源性追踪研究，是目前所有分型方法中最为可靠的一种。由于其分辨能力强、重复性好，成为分子分型方法的金标准［18］。通过细胞的裂解，菌体胶块的制备及胶块内DNA 酶切等过程，利用PFGE 指纹图谱获得的李斯特菌的分子特征，可以从2 个途径帮助流行病学调查：一是与暴发相关的地域和目前散在事件的相关性，二是流行病学专家把PFGE图谱应用于病例-对照研究中，以指导鉴定与食品相关的暴发事件。PFGE 可以将相同血清型的菌株分为不同带型，说明PFGE 分型法比血清学分型法分辨力更高。PFGE 分型结果显示，有5种主要的PFGE 基因型，Q 型（22.64%）；P型（15.09%）；L 型；J 型（11.32%）和H 基 因型［19］。

2.3 分子亚分型

传统的产单核细胞李斯特菌分型方法有血清分型、噬菌体分型及多区带酶电泳（MEE）等。血清分型对于产单核细胞李斯特菌亚型的区分和流行病学调查相对不太灵敏。噬菌体分型虽然速度较快，但需要一套标准化的参考噬菌体以使不同实验室之间的结果具有可比性。噬菌体分型的标准化也是一个挑战，因为这种方法本身就受到生物学变异和实验变异的影响。MEE 与分子亚分型相比辨别能力较弱。Wiedmann等［20］利用核糖体分型（riboty ping）和对hly 基因以及actA 基因进行测序将产单核细胞李斯特菌分为3个谱系（lineage）。研究还表明，谱系Ⅰ主要是人类分离株和暴发流行分离株，这个谱系包含1／2b、3b、4ab、4b、4d、4e和7血清型的菌株。谱系Ⅱ的大部分菌株属于食品分离株，包括1／2a、1／2c、3a和3c血清型。在美国60%食品分离株属于谱系Ⅱ，只有40%人群分离株和15%暴发流行株属于谱系Ⅱ。谱系Ⅲ的菌株在人群临床分离株中极为罕见，大约有15%动物分离株属于该谱系。谱系Ⅲ的菌株血清型大多为4a和4c。有研究表明产单核细胞李斯特菌谱系Ⅲ的菌株对人的致病力降低，这预示着谱系Ⅲ能在进化过程中独立于谱系Ⅰ和谱系Ⅱ之外的分支。但利用随机扩增多态性DNA（RAPD）和限制性片段长度多态性（RFLP）分型发现，130株产单核细胞李斯特菌分为2个谱系。因此，谱系Ⅲ在进化树上的位置还需进一步探讨。研究发现的这2个谱系菌株间的同源性为85%左右，说明这2个谱系是产单核细胞李斯特菌进化过程中的不同分支。同一谱系内的产单核细胞李斯特菌菌株同缘性较高［21］。

目前，国外产单核细胞李斯特菌分子鉴定与分子亚分型技术已初步建立，但国内类似的工作开展较少。分子亚分型是一种能快速鉴定产单核细胞李斯特菌的方法，通过建立一套以DNA 序列为基础的分子亚分型体系，可以快速确定食品的污染来源，并为进一步研究产单核细胞李斯特菌群体遗传学、流行病学及生态学奠定良好的技术基础［22］。

临床上结合以上分型方法可确定菌株是否为同一克隆，如新生儿李斯特菌感染时是否因为母亲感染李斯特菌后通过胎盘垂直传播所致；同时李斯特菌感染流行时，结合以上分型方法确定是否为食源性或水源性，若同一地区所有发病患者分泌物培养出的李斯特菌与食物或水中检出的李斯特菌为同一克隆时，则可说明此地区李斯特菌感染流行为被污染食物或饮用水导致。

血清型和PFGE2种分型方法相互不能替代，两者从不同侧面反映产单核细胞李斯特菌的分型特点。结合2种分型方法能更好地了解产单核细胞李斯特菌各菌株之间的遗传相关性及流行病学特征，促进了对李斯特菌病流行的监控和产单核细胞李斯特菌污染源的追踪［23］。鉴于PFGE 分型结果与血清学分型结果密切相关，且前者比后者分辨力高，而后者比前者操作简便稳定。故建议在工作中，先对菌株进行血清学分型，有相同或相近分型结果的菌株才进一步做PFGE分型［24］。

3 李斯特菌毒力因子及其致病性

李斯特菌主要毒力因子为一个具有成孔蛋白特性的李斯特菌溶血素LLO、肌动蛋白聚合蛋白和一个依赖锌的金属蛋白酶。LLO 是产单核细胞李斯特菌的重要毒力因子，由hly 基因编码。其相对分子质量为60 000，属于胆固醇依赖细胞溶素家族，参与产单核细胞李斯特菌一级和次级吞噬小体的逃离［25］。产单核细胞李斯特菌的致病性与LLO 密切相关，具有LLO 的产单核细胞李斯特菌有致病性，无LLO 则无致病性［26］。actA 与产单核细胞李斯特菌基于肌动蛋白的运动性有关，有研究表明，actA也参与产单核细胞李斯特菌的细胞黏附和侵袭。actA 缺失突变株因改变了硫酸乙酞肝素的识别功能，对鼠巨噬细胞IC-21和中国苍鼠卵巢上皮细胞的黏附和侵袭力显著降低。另外，无害李斯特菌中actA 的表达可促进该细菌入侵到上皮细胞系中［27-28］。产单核细胞李斯特菌黏附与侵入宿主细胞的过程与内化素A、B（inlAB）有关，而其在细胞内增殖及细胞间扩散能力则由毒力基因plcA、hly、mpl、actA、plcB 介导。PrfA（prfA）调控这些毒力因子，与plcA、hly、mpl、actA、plcB 构成第一毒力岛（LIPI-1）［29］。产单核细胞李斯特菌正常菌株感染细胞后，能裂解吞噬泡膜，使细菌进入到宿主细胞胞质中，而缺乏LLO 的突变体感染上皮细胞后滞留在吞噬泡内。近年的研究表明LLO 是一个多功能的毒力因子，能引起宿主细胞诸多反应，如细胞增殖、黏膜细胞外渗作用、巨噬细胞中细胞因子的表达、树突状细胞的凋亡、磷脂代谢及引起机体产生免疫反应等［30］。产单核细胞李斯特菌能产生2 种磷脂酶C：磷脂酰肌磷脂酶C（PI-PLC）和宽范围的磷脂酶C（PC-PLC）。plcA 基因编码一个特异的作用于PI-PLC。plcB 基因编码一个PC-PLC。目前的研究认为，PI-PLC毒性相对较小，对细菌在细胞间扩散作用不大，主要是协同PC-PLC 发挥作用。而PC-PLC的功能则较复杂，它使细菌从吞噬泡中逃逸出来，能破坏宿主细胞的信号通路，能调节细胞因子和化学因子的合成，还能通过二酰基甘油、神经酰胺、肌醇磷酸盐等调节细胞的生长、分化、凋亡等。prfA 编码PrfA 蛋白，是产单核细胞李斯特菌毒力基因簇上各种毒力基因的调节蛋白，直接检测prfA 可以减少其他毒力基因突变或缺失所造成假阴性结果的概率。从实验结果可以看出，带有hly、plcA、plcB 和prfA 毒力相关基因的产单核细胞李斯特菌均属于致病株［31］。

人类感染李斯特菌后，临床症状及预后差异较大，部分患者感染后只是带菌状态，而不发病，而有的患者感染后则合并血流感染、脑膜炎、甚至死亡。通过对毒力因子的检测，可以在病原学角度对此病作出一定程度的解释，病情的轻重除与机体免疫力有关外，与致病菌株毒力强弱、第一毒力岛是否全部阳性及菌株逃逸均有一定程度的关联。并且可在一定程度上主导临床抗菌药物治疗力度及疗程。

4 李斯特菌致病的免疫学机制

李斯特菌通过其各种毒力因子可在环境和食品中生存并繁殖，并可穿越胃肠道防御系统，跨越上皮细胞屏障，侵袭免疫系统细胞，并可全身扩散，甚至可穿越血脑屏障和胎盘屏障。同时作为侵袭性胞内菌，产单核细胞李斯特菌可逃离宿主吞噬小体，在细胞质中增殖，并将抗原呈递给MHC-I类分子途径，促进抗原特异保护性CD8＋T 细胞的生成。而且产单核细胞李斯特菌感染宿主的专职性抗原递呈细胞（APC）后，可诱导有效的细胞免疫应答和Th1细胞因子的分泌［32］。细菌被先天免疫细胞如巨噬细胞内吞后，细胞壁成分刺激巨噬细胞分泌激活NK 细胞的白介素（IL）-12，肿瘤坏死因子（TNF）-α和激活中性粒细胞和IL-1。激活的NK 细胞又可刺激干扰素（IFN）-γ的产生，而IFN-γ可促进Tho大量生成，同时也可作用于巨噬细胞，上调其抗原加工过程，刺激IL-12 的分泌，并结合IFN-γ 激活Tho细胞为Th1 细胞，Thl细胞又可分泌IL-12、TNF 和IFN-γ。巨噬细胞激发一系列细胞因子分泌，最终也激活了先天性和获得性细胞免疫应答［33］。与感染易感性增加有关的一个重要细胞因子就是IL-10。有研究显示，IL-10 产量增多可提高李斯特菌感染易感性；一旦炎性反应被控制，IL-10对减缓炎性反应有重要意义。由不同数量的T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞产生的IL-10，其最重要的作用是抑制免疫系统的多种免疫细胞产生细胞因子。近年的一些研究显示，给予李斯特菌感染的小鼠IL-10 则会提高小鼠的易感性，若给予抗IL-10受体抗体的小鼠则对李斯特菌感染有持续的抵抗力。李斯特菌感染时IL-10 主要由CD4＋CD25＋T淋巴细胞［34］、CD4＋CD25＋Foxp3＋T 淋巴细胞和巨噬细胞产生，与此同时巨噬细胞也产生IFN 和TNF，这2种细胞因子是感染时机体保护性免疫反应的重要细胞因子，会在感染时被IL-10 负调节。胞外菌的免疫应答主要由产生中和抗体的B 淋巴细胞介导，而胞内菌的免疫应答则由识别专职性APC细胞表面MHC 分子中抗原的T 淋巴细胞介导。T 淋巴细胞由不同的亚群组成，包括识别吞噬体内抗原的CD4＋T 淋巴细胞和识别细胞质中抗原的CD8＋T 淋巴细胞。产单核细胞李斯特菌感染可引发以上2种不同的免疫应答。产单核细胞李斯特菌是一种兼性细胞内增值的细菌，它的增值受到CD8＋、CD4＋T 淋巴细胞和分泌性IFN 等免疫调节细胞的影响［35］。

当机体感染大量细菌时，这些免疫机制可能会被阻断，或者没有能力去有效控制感染的进展。这种情况可能是由于细胞因子产生不足，及大量细菌毒素可以产生抑制性机制而致保护性免疫的下行性调节。感染早期，巨噬细胞产生多种细胞因子，包括IL-12、IL-10。在鼠类感染李斯特菌的研究中，IL-10在保护性免疫反应中起到抑制性作用，其机制如前所述。因此，这在一定程度上可以解释高剂量感染李斯特菌小鼠致死的原因。

有研究显示，给感染李斯特菌的小鼠注射抗IL-10特异性抗体可以短暂的减少细菌的负荷量，并且IL-10缺乏的小鼠对感染有更强的抵抗力［36］。另有研究显示，在给新生小鼠注入产单核细胞李斯特菌前18 h预防性的腹腔内注射重组血清淀粉酶A（SAA）可以很大程度的减少李斯特菌的繁殖，激活巨噬细胞，并且不影响新生鼠的生长。PCR 技术显示成年鼠在感染急性期时TNF、SAA1、SAA2表达均明显高于新生小鼠，提示新生小鼠感染产单核细胞李斯特菌急性期时预防性注射SAA 可以很大程度激活免疫应答并减少细菌繁殖［37］。

但目前无论是抗IL-10抗体还是SAA 均尚未用于人类治疗李斯特菌感染，目前国外大量研究尚停留在动物实验阶段。

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