ASIP和MC1R基因的研究进展

刘晓妮，景炅婕，李宝钧，刘文忠，刘建华

（1.山西省生态畜牧产业管理站，太原030001；2.山西农业大学动物科技学院，太谷030801）

综述与专论

ASIP和MC1R基因的研究进展

刘晓妮1，景炅婕2，李宝钧2，刘文忠2，刘建华2

（1.山西省生态畜牧产业管理站，太原030001；2.山西农业大学动物科技学院，太谷030801）

黑色素，包括真黑素和褐黑素，是哺乳动物毛色形成的主要物质基础。黑色素细胞产生的真黑素和褐黑素的转化使得动物表现出不同的毛色类型。ASIP和MC1R是哺乳动物体内调控毛色的两个重要候选基因，ASIP的表达会引起褐黑素的产生，MC1R的表达会引起真黑素的产生，通过调节真黑素和褐黑素的比例来影响毛色。文章就ASIP和MC1R基因及其编码蛋白的结构、作用机制、多态性及其在不同组织中的差异性表达与毛色形成的关系作一简要概述，旨在更加全面地了解这两个基因在毛色形成中的作用机理。

ASIP；MC1R；作用机制；多态性；表达量差异；毛色形成

哺乳动物毛发及皮肤颜色的多样性主要是由体内色素的空间分布和时空表达引起的［1］。其中，脊椎动物与毛色形成相关的主要是酪氨酸源性色素，其代表为黑色素及其衍生物，体内的黑色素有2种，一种是褐黑素，为溶于碱的圆形红色颗粒，使皮肤或毛发表现红或黄的表型；另一种是真黑素，几乎不溶于有机溶剂，表现黑或褐的表型。因此，黑色素细胞内真黑素和褐黑素的分布及二者的比例决定了动物皮肤及毛发的颜色［2-3］。影响黑色素形成的基因较多，各基因间存在互作，使毛色形成的原因极为复杂。ASIP和MC1R是黑色素合成过程中两个重要的候选基因，本文就其结构、作用机理、多态性及表达量差异与毛色形成的关系作一简要概述。

1 ASIP和MC1R基因及其编码蛋白的结构

1.1ASIP基因

ASIP基因，即通常所说的Agouti基因，中文为“刺豚鼠毛色基因”或“鼠灰色基因”，其结构复杂，不是单一位点，而是一个含许多等位基因的位点，由4个外显子和3个内含子组成。外显子2、3和4为编码序列，外显子1为非编码序列，位于5′UTR，由1A、1B、1C和1D四个交替粘连的区域组成，其中1A和1B位于外显子2上游约120 kb处，研究发现，包含外显子1A和1B的转录本仅在小鼠的腹部皮肤中存在。外显子1C和1D位于外显子2上游18 bp处，对毛发的周期性形成具有作用，包含外显子1C和1D的转录本在动物腹部和背部的皮肤中均存在［4-5］。

Bultman等［6］对ASIP基因克隆发现，其编码一种旁分泌信号分子，即Agouti信号蛋白（agouti signaling protein，ASIP），使毛囊黑色素细胞合成棕黑素。其蛋白大小为131个氨基酸，分子量约15 kD，含有一个疏水的信号序列，缺乏任何的跨膜区，显示了一个分泌蛋白的结构特征［7］。此外，ASIP基因还编码一种Agouti基因相关蛋白（agouti-related protein，AgRP），与ASIP共同调节毛色［8］。两种蛋白C末端区域基本相同，只是ASIP的N末端易与跨膜蛋白相结合，而AgRP的N末端则可除去与ASIP高亲和性的MC4R，使ASIP产生生理作用从而达到调节动物毛色的功能［9］。

1.2MC1R基因

MC1R基因，即黑素皮质素受体1（melanocortin 1 receptor）基因，又称促黑素细胞激素受体（melanocyte stimulatinghormone receptor，MSHR）基因，由毛色扩展位点（extension locus）编码，只有一个外显子。

MC1R基因编码的蛋白MC1R为G蛋白耦合受体-黑色素皮质素受体家族的成员之一，是最小的G蛋白偶联受体，长度一般为310个氨基酸（牛317个、鸡314个）［10］，其蛋白有7个跨膜结构域。

2 ASIP和MC1R基因的作用机制

当促黑色素细胞激素（α-MSH）与黑色素细胞膜上的MC1R结合后，使与受体偶联的G蛋白由无活性的二磷酸鸟苷（GDP）转变为有活性的三磷酸鸟苷（GTP），从而激活膜上的腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）系统，催化三磷酸腺苷（ATP）在Mg2+存在的情况下，转变为环腺苷酸（cAMP），cAMP进一步激活酪氨酸激酶，活化在粗面型内质网及游离核糖体上合成的酪氨酸酶（tyrosinase，TYR），催化黑素细胞从血液中摄取的酪氨酸（TY），经高尔基复合体变成多巴（DOPA），多巴在黑色素小体内积聚到一定量后释放出真黑色素和褐黑色素［11］。如果黑色素细胞中的酪氨酸酶过少或活性低，多巴醌浓度也会随之降低，此时半胱氨酸或谷胱甘肽提供巯基，使多巴醌转变成半胱氨酰多巴（Cys-DOPA），导致棕黑色素的广泛表达［12］。反之，如果黑素细胞中的酪氨酸酶过量且活性高，多巴及多巴醌将通过各自的通道合成多巴铬的衍生物，即真黑色素广泛表达。

ASIP是G蛋白共轭型受体的天然颉颃剂，以竞争方式对黑色素细胞刺激激素受体（MSHR）起颉颃作用，引起环腺苷酸水平下降而产生棕黑素，使皮毛表现为黄色或红色。另一方面，ASIP还可以下调MC1R信号，通过氨基末端，降低TYR和Dct（多巴色素异构酶）水平［13］。通过这两种方式作用，ASIP使真黑素合成过程停止，转为合成褐黑素［14］。

3 ASIP和MC1R基因多态性研究

基因的多态性是指由于碱基的突变、缺失、插入等使基因编码核苷酸的顺序发生改变，从而导致翻译的蛋白质不同而影响性状。在毛色性状中亦是如此，控制动物毛色基因的多态性会导致动物毛色的多样性。毛色不仅是识别物种的重要特征，也是一个重要的经济性状，因此，对毛色基因多态性的研究非常重要。

3.1ASIP基因多态性对毛色的影响

2008年，Tang等［15］研究发现，山羊ASIP基因外显子4上存在5 700 G-T的突变，且与黑色被毛相关。2009年，Tang等［16］又提出，山羊内含子1上T128的缺失，使得该位点出现2个等位基因A（不缺失）和B（缺失），进一步研究表明，AA基因型与山羊棕红色毛色有关，而BB基因型与山羊黑色毛色有关。吴伟伟［17］和张丽英［18］在对太行山羊ASIP基因多态性的研究中也分别发现，启动子区和5′UTR区的多个SNPs位点，与山羊的毛色表型显著相关。

马作为蒙古族人民民族的象征和其在观赏竞技中丰富多彩的表演，使毛色的多样性也越来越受到关注。研究发现，4 734 A-G的转换和外显子2上11 bp碱基的缺失，与马的隐性黑色毛有关［19］，而骝毛则需要至少1个ASIP的基因保持完整的非缺失状态［20］。

大量的研究表明，ASIP基因在不同物种中的多态性都对毛色形成有影响。如在挪威鼠［21］、日本鹌鹑［22］、家猫［23］和狐狸［24］等都有相关报道。

3.2ASIP基因3′UTR变异对鸡生产性能的影响

3′UTR通过影响mRNA的修饰、调节降解速率等影响基因转录后水平的表达，最终影响个体的各个功能及表型。已有研究证明，3′UTR的多态性，对疾病以及动物的生产性能有直接的影响［25-26］。杨树玲［27］在对太行鸡ASIP基因 3′UTR研究后共发现 9个变异位点（g. 1554591C-A、g.1554621C-A、g.1554693T-C、g.1554694G-A、g.1554788C-T、g.1554798A-G、g.1554806C-A、g.1554712T-C和g.1554767C-G），其中前6个变异位点处于完全连锁状态，相关性分析结果显示，它们与活体重和体尺（体斜长、胫长、骨盆宽、胸角、龙骨长和胫围）之间存在显著相关，与屠宰性能（胸肌率和翅膀率）也存在显著相关关系；对g.1554806C-A突变位点，由于基因型不完整，未进行显著性分析；后2个变异位点是在太行鸡中新发现的位点，为稀有突变。

3.3MC1R基因多态性对毛色的影响

在小鼠的研究中发现，MC1R基因第549个核苷酸位置的一个移码突变，导致隐性黄鼠出现，第206个核苷酸位置的一个点突变，导致烟色鼠的出现［28-29］。在对马的研究中也发现，MC1R基因的一个错义突变，使第83位的核苷酸由丝氨酸变为苯丙氨酸，从而使马表现栗色毛性状。2000年，Wanger等［30］又发现马存在一个新的MC1R基因多态位点，使第84个核苷酸位置由天冬氨酸突变为天冬酰胺。Wu等［31］在对波尔山羊的研究中发现，MC1R基因第226个核苷酸位置由赖氨酸向谷氨酸的转变与波尔山羊头部和颈部的红色毛有关。

MC1R基因在禽类的研究也非常多。杨永升［7］在对中国农业大学资源家系鸡群的研究中，共发现了4个SNPs位点，分别是位于MC1R基因5′UTR的C-A颠换、编码区第867核苷酸处的G-A转换、第1 377个核苷酸处的C-G颠换和第1 292核苷酸处的C-T转换，并发现其与鸡的肤色性状、肉色性状和活体胫色性状呈显著或极显著相关。Kerje等［32］与其有相同的研究结果。黄虹虹等［33］在对半番鸭及其母本家鸭的研究中也发现，MC1R基因331A-G和364G-A突变与白羽性状显著相关。

在其他物种，如狐狸［24］、猪［34］、狗［35］和兔［36］等中，也发现MC1R基因突变会引起相应的毛色变异。

4 ASIP和MC1R基因在不同组织中的差异性表达与毛色形成的关系

毛色形成是由多个基因与环境共同作用来调控的。因此，单个基因的表达和毛色的形成并没有绝对或直接的关系，但是对其表达的定位和表达量差异的研究，有助于更好地了解控制毛色相关基因在毛色形成过程中的调控机制。

4.1ASIP和MC1R编码蛋白在不同组织中表达的定位研究

姜俊兵等［37］通过免疫组织化学研究发现，ASIP基因在不同被毛羊驼皮肤组织中均有表达，在白色被毛羊驼真皮毛乳头表达最显著。与Kobayashi等［38］的研究结果相一致，表明ASIP基因的表达与白色被毛有关。吴伟伟［17］在对太行山羊的研究中发现，ASIP蛋白在不同被毛山羊皮肤组织的表皮、真皮中均没有表达，仅在黑色和棕色山羊皮肤组织毛囊外根鞘有大量表达，与姜俊兵等［37］对羊驼的研究一致。在白色被毛中未检测到其表达，有可能是其他候选基因和蛋白的影响。

除在皮肤组织中的表达外，大量研究还表明，ASIP基因及其编码蛋白在许多其他组织中也有表达。Kwon等［39］和Wilson等［40］发现人的ASIP基因除在皮肤中表达外，还主要表达于脂肪、睾丸、卵巢、心脏等，在包皮、肾脏以及肝脏中也有较低水平的表达。梁正翠［41］在对番鸭ASIP基因的研究中，也有类似发现，ASIP基因不仅在毛囊和皮肤组织中表达，还在非皮肤组织中表达，包括内分泌系统的肾上腺和垂体，生殖泌尿系统的睾丸和卵巢，呼吸系统的肺脏，消化系统的肝脏，循环系统的心脏，免疫系统的脾脏，以及肾脏、肌肉、脂肪和尾脂腺。

王乐等［42］研究发现，哺乳动物的MC1R基因主要在毛囊和皮肤黑素细胞中表达，与皮肤色素沉积密切相关。任玉红等［43］在对羊驼皮肤组织进行免疫组化研究后发现，MC1R蛋白在白色和棕色羊驼皮肤表皮、毛囊周围外根鞘组织、毛乳头以及毛球周围都有表达。在棕色羊驼中，主要表达于毛球顶部及表皮。在白色羊驼中主要表达于外根鞘及表皮，毛球部表达较弱。这与Bohm等［44］报道的人MC1R蛋白的表达位置是一致的。说明MC1R蛋白在不同毛色羊驼皮肤中均有表达，但在不同毛色羊驼皮肤中的分布及表达量有所区别。

4.2ASIP基因mRNA及其蛋白的差异性表达与毛色的关系

不同被毛绵羊皮肤形成受到ASIP基因表达调控［45］。在对Xalda羊的研究中发现，黑色被毛个体ASIP基因表达低，而白色被毛个体ASIP基因表达量高，说明绵羊白色被毛可能与皮肤组织中ASIP基因高表达相关。吴伟伟［17］在对山羊的研究中也发现，ASIP基因mRNA在皮肤组织中的表达量为：白色最高，棕色次之，黑色最低，进一步验证了ASIP蛋白的表达会引起褐黑素的产生，从而使毛色偏离黑色的结论。张丽英［18］在对太行山羊的研究中也有相同的结果。ASIP mRNA在不同颜色被毛皮肤组织中表达量不同的原因还有可能是不同毛色皮肤组织ASIP基因的转录与启动子强弱有关［46］，或是不同颜色被毛皮肤组织中ASIP蛋白空间构象不同［47］。

ASIP基因在鼠中的表达受时空调控，含有野生型A等位基因的鼠，所有的毛囊黑色素细胞在0～4 d产生真黑素，4～7 d由于ASIP的短暂表达会产生棕黑素，7 d后ASIP基因表达关闭，又产生了真黑素，结果形成黑毛中带有黄色条纹的表型。除了鼠外，哺乳动物如猫、浣熊和羊等也表现这种方式［6］。

4.3MC1R基因mRNA及其蛋白的差异性表达与毛色的关系

任玉红等［48］采用实时荧光定量技术对不同毛色羊驼皮肤组织中的基因表达量进行研究后发现，MC1R基因在棕色羊驼皮肤中的基因表达量极显著高于白色羊驼，是白色羊驼的4.32倍。且在对羊驼皮肤组织进行粗蛋白提取后，Western blotting结果显示，棕色羊驼平均蛋白表达量极显著高于白色羊驼［43］。与姜俊兵等［49］的研究结果吻合。因此，MC1R蛋白在羊驼皮肤组织中的定位与表达量的不同与羊驼毛色表型之间存在一定的相关性。

MC1R基因对绵羊皮肤组织毛色的调控研究较少。Peñagaricano等［51］发现绵羊的白色皮肤和黑色斑点与MC1R蛋白在皮肤中的表达量无关。MC1R基因的mRNA相对表达量在纯白被毛皮肤组织中显著高于纯黑被毛，杂色个体中白色被毛显著高于黑斑被毛［52］。

在其他物种中，许华伟［50］通过实时荧光定量技术对不同羽色鹌鹑胚胎皮肤组织中MC1R基因的表达进行定量分析，发现其存在明显差异，栗羽鹌鹑皮肤组织中该基因的mRNA表达量明显高于黑羽鹌鹑皮肤中的表达量。

5其他的一些生理功能

有研究表明，鼠的Agouti位点的许多突变，不仅影响了毛色的形成，而且干扰了许多生物学过程，引起糖尿病、肥胖、肿瘤和胚胎死亡等［53-54］。Xue等［55］研究发现，人类的ASIP基因很有可能是另外一种脂肪细胞生长因子，经由旁分泌或自分泌机制调节脂肪细胞类脂物代谢作用。

ASIP蛋白在非皮肤组织中还可拮抗黑素皮质素受体MC3R或MC4R的作用，干扰神经和外周组织对能量代谢的调控，进而影响多方面的生理与行为，比如进食行为的改变、Ⅱ型糖尿病、肿瘤和性功能障碍等疾病［31，19，56］。且肥胖可能是ASIP蛋白长期阻断MC4R引起［57］，也可能是外周组织内钙离子的变化引起［58］。

6　小结

毛、皮等作为许多动物重要的经济性状，其颜色对其经济价值的影响很大。因此，对控制其毛色重要候选基因多态性、在组织中的差异性表达及其不同基因间相互作用的研究有助于更深入地了解毛色形成的分子机理。且候选基因多态性与毛色性状间的关联性对于选种选育具有重要的指导意义。此外，毛色与相关疾病的关联性，可以与其致病机理结合研究，为诊断和治疗相关疾病提供理想模型。

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Advance in the Research of ASIP and MC1R Genes

Liu Xiaoni1，JingJiongjie2，Liu Jianhua2，et al
（1.ManagementStationofEcologicalAnimalHusbandryIndustry，ShanxiProvinceDepartmentofAgriculture，Taiyuan030001，China；2.College ofAnimal Science and VeterinaryMedicine，Shanxi Agricultural University，Taigu 030801，China）

Melanin，including eumelanin and pheomelanin，is considered as the main material basis in the formation of mammalian coat color.Animals with different types of coat color are induced by the switching between eumelanin and pheomelanin，which are produced bymelanocytes.ASIP and MC1R are twoimportant candidate genes in the regulation of mammalian coat color.The expression of ASIP can cause the production of pheomelanin，while the expression of MC1R can cause the production of eumelanin.The coat color are affected by adjustion of the proportion of eumelanin and pheomelanin.In this paper，structures of the two genes and their encoded proteins,mechanism，polymorphism and relationships of differential expression in different tissues with coat color were expounded，aimed at a more comprehensive understandingofthe mechanismofcoat color formation.

ASIP；MC1R；mechanism；polymorphism；differential expression；coat color formation

S813.1

A

2095-3887（2015）01-0042-05

10.3969/j.issn.2095-3887.2015.01.014

2014-10-14

山西省科技攻关项目（20120312010-2）;山西省肉羊联合育种科技合作项目

刘晓妮（1970-），女，高级畜牧师；景炅婕（1991-），女，在读硕士研究生。并列第一作者。

刘建华，Email:ljhbeth@163.com。