特发性肺纤维化的发病机制和临床治疗

王恺京 陆英 赵倩 邓生琼 刘翠翠，2 顾颖莹，3 王光学 林忻▲ 俞作仁▲

1.同济大学附属东方医院转化医学研究中心，上海200120；

2.大连医科大学，辽宁大连116044；3.温州医科大学，浙江温州325000

特发性肺纤维化的发病机制和临床治疗

王恺京1陆英1赵倩1邓生琼1刘翠翠1，2顾颖莹1，3王光学1林忻1▲俞作仁1▲

1.同济大学附属东方医院转化医学研究中心，上海200120；

2.大连医科大学，辽宁大连116044；3.温州医科大学，浙江温州325000

特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性且不可逆肺间质疾病，以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱并导致肺间质纤维化为主要特征。IPF发病率各8/10万～15/10万，占间质性肺病的65%，因为其发病机制不明，治疗手段有限，生存期短，严重危害生命健康。传统观念认为IPF是慢性炎症积累性疾病，但最近研究表明IPF是一种上皮细胞纤维化疾病。激素治疗能够减轻患者症状，目前尚未发现逆转IPF肺纤维化进程的有效手段，晚期IPF患者只能依靠肺移植作为挽救生命的措施。随着医学研究对IPF发病机制的进一步认识及基因治疗等手段的发展，IPF临床治疗措施更加多样化。

特发性肺纤维化；研究进展；治疗手段

呼吸系统疾病病种多，发病率高，危害性大，严重者常因呼吸困难、缺氧、直至呼吸衰竭而死亡。据卫生部门统计报告，呼吸系统疾病（不包括肺癌）在我国城市和农村的死亡病因中位居前列，高达15%左右。近年来随着雾霾、沙尘、汽车尾气等环境问题的影响，以及吸烟、人口年龄老化等因素，呼吸系统疾病的发病率呈现明显上升趋势。临床常见呼吸系统疾病包括肺癌、肺心病、呼吸衰竭、肺栓塞、肺脓肿、各类肺炎、气管炎、哮喘、肺结核、尘肺及间质性肺疾病等。间质性肺疾病是以肺泡壁为主要病变所引起的异质性疾病。

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，临床表现为咳嗽、不可逆转的呼吸困难、低氧血症、消瘦、乏力、关节酸痛等，患者最终因呼吸功能衰竭而死亡。IPF发病率8.8/10万～17.4/10万[1-2]。IPF诊断主要通过临床症状、影像学证据及病理组织切片确定性状。中华医学会呼吸病学分会发布的《特发性肺（间质）纤维化诊断和指南（草案）》制订的肺纤维化主要诊断标准[3]包括：①弥散功能障碍，未知病因的；②相配的临床表现，如在双肺底的吸气相的爆裂音；③病理学证实或高分辨率CT证实有典型的肺部改变，如胸膜下的网格改变、肺蜂窝状改变。IPF大多数表现为慢性疾病，但患者确诊后平均中位生存期仅为2～4年[2]，常见死亡原因为呼吸衰竭、肺动脉高压、肺栓塞等。但部分IPF患者可以出现急剧、原因不明的临床明显恶化，称之为IPF急性加重。IPF急性加重因难以预测、病死率高、缺乏有效治疗措施，对患者生命的危害更为严重。

1 特发性肺纤维化的发病机制

IPF曾被认为是一种慢性炎症疾病，因为其具有诸多相关的特性，比如反复出现的炎性反应和炎症细胞、炎症因子的释放、纤维母细胞扩增、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的沉积等，导致了肺间质细胞重组及纤维化。然而IPF患者给予类固醇激素治疗后，症状并无明显改善作用，更不能延长患者生存期[4-5]。21世纪初，Selman等[4]率先对IPF的病理生理机制提出了异议，他们对IPF患者的肺组织病理检查并未发现炎症性浸润。随着对IPF发病机制的深入研究，越来越多证据表明IPF是一种上皮细胞纤维化疾病，其炎性症状是疾病形成后再次损伤产生的。由于肺泡上皮细胞反复的微小损伤及异常修复，导致纤维母细胞和成肌纤维母细胞大量增生，并诱导ECM沉积[6]，最终引起IPF发生。

IPF成纤维细胞来源于肺部成纤维细胞、上皮细胞及循环纤维细胞。肺部成纤维细胞在促进纤维化的微环境中分化为肌成纤维细胞。肺部原有各种上皮细胞通过上皮细胞间质转型为成纤维细胞及肌成纤维细胞；循环系统及骨髓来源的循环间质细胞通过血液转运到肺，进一步分化为成纤维细胞。在肺损伤常规修复过程中，多余成纤维细胞在基因调控机制下发生凋亡，但在IPF患者中成纤维细胞的调控程序失控，成纤维细胞增生，细胞外基质沉积，导致肺部肺泡细胞纤维化并功能丧失。

2 特发性纤维化治疗

2.1 抗纤维化药物治疗

随着对IPF病理机制的解析，抗纤维化及抗增殖性药物日益成为IPF临床治疗主要采用的方法。与纤维化及细胞增生相关的生长因子、细胞因子及信号通路也日益成为IPF研究的主攻方向。多种抗纤维化药物治疗IPF已经通过临床前预实验、临床实验，逐步进入临床应用阶段。

美国FDA于2014年10月同时批准了罗氏的纤维化抑制剂吡非尼酮（商品名Esbriet）和BI的多蛋白激酶抑制剂Nintedanib（商品名Ofev）用于治疗特发性肺纤维化，结束了IPF患者无药可用的时代。

吡非尼酮是目前被证实最有临床效果的抗纤维化药物。该药物已在日本、欧洲、印度等国作为IPF药物应用于临床。吡非尼酮在体外试验中被证实具有抗纤维化、抗炎、抗增生、抑制转化生长因子β（TGF-β）及胶原合成的作用[7-8]。吡非尼酮在日本的临床试验获得了明确的治疗效果。相对于对照组，使用吡非尼酮9个月后，IPF患者肺活量显著改善，6 min走路试验中氧饱和度大于80%[9]。另一组临床试验，吡非尼酮组患者用力肺活量在治疗后72周衰减速度低于安慰剂组，具有显著统计学差异[10]。

Nintedanib是三重酪氨酸激酶受体抑制剂，已用于治疗多种癌症，包括：非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌及结肠直肠癌[11-12]。Nintedanib对血小板衍生因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGF）受体均有抑制作用，可有效降低相关组织血管密度。近来，由美国国家卫生研究院（NIH）资助完成的临床研究显示Nintedanib对IPF也具有明显改善作用[13]。Lake[14]对来自24个国家638例IPF患者进行Nintedanib药物治疗并随访1年时间，用药组患者肺活量等指标均明显优于安慰剂组。Nintedanib还能有效延缓从肺气囊创伤到IPF发展过程。

依那西普（Etanercept）是人源肿瘤坏死因子（TNF-α）拮抗剂，它被广泛用于风湿性疾病，是炎症因子靶点。IPF患者组织常常伴有炎症因子表达增高。动物模型表明TNF-α过表达往往伴随细胞外基质沉积而最终导致纤维化[15]，阻断TNF-α通路可明显减弱纤维化形成。以马提尼(Imatinibmesylate)也是酪氨酸激酶抑制剂，属于血小板来源的生长因子受体，被认为具有调节IPF肺纤维化及细胞增生的功能。在博来霉素导致肺纤维化模型中，以马提尼可有效抑制TGF-β，从而抑制纤维化发生[16]。以马提尼在体外及大鼠实验中能显著抑制纤维化，在治疗IPF上曾被寄予厚望，但相关多中心临床随机对照研究证实IPF患者接受以马提尼治疗96周后，肺纤维化相关临床症状以及患者呼吸功能未见任何改善[17]。

干扰素G（IFN-G）具有抗纤维化、抗细胞增生等特点。IFN-G在体外被证实具有抑制成纤维细胞增殖，减少ECM沉积作用[18]。临床随机双盲对照实验发现IFN-G对IPF患者肺功能恢复及生存期延长等很有限，表明IFN-G临床用于IPF患者的功效还有待进一步明确和验证[19-20]。

波生坦（Bosentan）是一种双重内皮素受体A和B的拮抗剂，原本被用于肺动脉高压的治疗，后被证实对IPF有治疗效果。内皮素除了血管收缩功能外，还具有促进纤维增生和促使上皮细胞异化为肌纤维细胞的功能[21]。波生坦作为内皮素拮抗剂，能够抑制内皮素的生物学功能。研究表明波尔坦使用后IPF患者支气管肺泡灌注流动增多[22]，临床上波斯坦对肺动脉高压及其IPF相关的并发症有一定治疗作用，对IPF本身的治疗效果还有待进一步验证[23]。

2.2 激素治疗

糖皮质激素曾经一直作为IPF首选药物应用于临床，归因于IPF一度被认为是一种慢性炎症疾病。由于缺乏其他有效的治疗措施，糖皮质激素作为治疗措施，减缓症状，也相对合理。但越来越多的随机对照研究结果显示类固醇激素对IPF的疗效有限[5，24]。糖皮质激素治疗后3～6个月，虽然IPF患者肺功能指标有所改善，但是对患者生存率没有积极作用[25]。因此，美国及欧洲国家IPF临床治疗指南自2002年以后不推荐类固醇药物作为主要治疗药物[26]。尽管如此，对不能确定活动性且无激素禁忌证者，激素仍被许多医生推荐并使用。

2.3 免疫调节药物治疗

在IPF临床治疗中，免疫抑制剂及免疫调节药物对其急性期患者有明显缓解症状效果。环磷酰胺因为其免疫调控功能，常用于IPF急性病例。环磷酰胺是常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入细胞后可干扰DNA及RNA功能，尤以与DNA发生交叉联结，抑制其合成，阻遏细胞周期。但其除了抗肿瘤作用外，还具有显著的免疫抑制作用，临床用于恶性肿瘤及类风湿关节炎、儿童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗。糖皮质激素附加咪唑巯嘌呤、N-乙酰半胱氨酸作为三联药物这一治疗方法被认为是改进的免疫调节治疗方法。有临床试验显示使用三联药物IPF患者用力肺活量（forced vitalcapacity，FVC）退化速度减慢[2，27]。百草枯中毒引起的急性肺损伤和肺纤维化治疗中，环磷酰胺的应用使患者急性期病死率明显降低[28]。

2.4 IPF的机械通气及肺移植治疗

低氧血症是IPF并发症之一。晚期IPF患者可通过机械通气治疗低氧血症，机械通气后患者主观呼吸困难得以改善，有效改善患者生活质量，但对患者生存期无明显改善[29]。对于晚期肺纤维化患者，肺移植手术是有效延长患者生命的唯一方式。研究表明无肺动脉高压并发症的IPF患者，肺移植术后存活率高，可达94.1%[30]。然而，相比于其他肺部疾病接受肺移植的患者，IPF患者肺移植术后整体生存率较低。IPF患者肺移植术后中位生存期为4.5年，1年生存率为75%～81%，3年生存率为59%～64%，5年总生存率为47%～53%[31]。

2.5 IPF的分子治疗

随着分子生物学研究的日益发展，基因治疗造福于临床患者指日可待。IPF也不例外，近年来不少研究分别从分子、细胞和动物水平证实了基因YangYin 1 (YY1)对肺纤维化的调节作用，发现YY1高表达在TNF-α和TGF-β刺激的肺纤维化动物模型以及IPF患者均显著升高[32]。YY1是Polycomb家族蛋白的一种转录因子，在人类多种组织中广泛表达，是机体内重要调节因子，既可作为转录抑制子，又可作为转录激活子发挥作用。YY1参与多种生物学和病理过程，例如胚胎形成，细胞组织增殖、分化和抑制细胞凋亡、癌症、炎症等[33-34]。YY1基因敲除小鼠可以降低并延缓肺纤维化发生和发展，被视为IPF潜在的治疗靶点[32]。

微小RNAs（microRNAs，miRNAs）作为一类新型非编码核酸小分子，近来引起生物学界和医学界广泛关注，并日益成为研究热点。miRNAs在生物学诸多过程和通路中有重要的调控功能，包括胚胎发育、细胞分裂、细胞增生、细胞凋亡、肿瘤发生、肿瘤转移以及干细胞的自我更新和分化。纤维化及IPF也受到miRNA调控。比如miR-29在肺纤维化过程中可调节ECM产生及沉积，并控制上皮细胞向间叶细胞转变[35]；let-7d在IPF肺表达缺失，上皮细胞中敲低let-7d能够显著提高间充质细胞的特征性蛋白的表达，提示let-7d在肺纤维化过程中发挥关键调控作用[36]。

IPF也受到表观遗传学调控。通过91例IPF患者的DNA甲基化和基因表达谱检测和分析，发现4个转录因子（CASZ1、FOXC1、MXD4以及ZDHHC4）区DNA甲基化异常改变，进一步研究提示该甲基化异常很可能与IPF病理过程有关[37]。

3 小结

IPF是一种缓慢进行性发展但病死率极高的肺部疾病，发病机制尚不清楚。至今尚无有效治愈的治疗手段。细胞纤维化有多种调控通路，并存在个体差异。通过联合用药，靶向作用于抗纤维化的不同途径，有望成为未来IPF治疗的策略之一。另外国内外多家医药研发机构也正在研制新型抗纤维化药物，有些已处于临床前实验及临床试验中。随着分子生物学研究发展和对IPF发病机制的不断了解，基因治疗手段也必将为IPF患者带来曙光。

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Pathogenesis and clinical therapy of idiopathic pulmonary fibrosis

WANGKaijing1LUYing1ZHAOQian1DENGShengqiong1LIUCuicui1,2GUYingying1,3WANGGuangxue1LINXin1▲YUZuoren1▲
1.Translational Medicine Research Center,Dongfang Hospital Affiliated to Tongji University,Shanghai 200120,China;
2.Dalian Medical University,Liaoning Province,Dalian 116044,China;3.Wenzhou Medical University,Zhejiang Province,Wenzhou 325000,China

Idiopathic pulmonary fibrosis(IPF)is a chronic,progressive and lethal fibrotic lung disease,characterized by diffuse alveolitis,profound changes in epithelial cell phenotype and fibroblast proliferation.The incidence of IPF is around 8/10 million-15/10 million,accounting 65%interstitial lung disease.Because of its unclear pathogenesis,the treatments for IPF are limited and causing high rate of mortality.Traditionally,IPF was considered a chronic inflammatory disease,but emerging evidences have considered IPF to be an epithelial-fibroblastic disease.Corticosteroids can relieve IPF patients'symptoms,but it is ineffective in reversing the lung damage.Lung transplantation is the last treatment for IPF patients.More effective therapeutic ways are becoming available for IPF patients following the research progress on pathogenesis of IPF and development of gene therapy.

Idiopathic pulmonary fibrosis;Research progress;Treatment methods

R563.9

A

1673-7210（2015）04（c）-0032-05

2014-12-09本文编辑：苏畅）

国家自然科学基金资助项目（编号81370175）。

▲共同通讯作者