皮下注射胰岛素引起局部皮肤不良反应

王巧贤 常建民

·综述·

皮下注射胰岛素引起局部皮肤不良反应

王巧贤 常建民

胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质刺激而分泌的一种蛋白质激素，是机体内唯一降低血糖的激素。近年来，随着糖尿病患病率的增多，胰岛素的使用率增高，目前中国有61.53%的2型糖尿病患者正在使用胰岛素治疗［1］。胰岛素现今已成为治疗糖尿病最常用的药物之一，临床应用广泛。与此同时，皮下注射胰岛素引起各种不良反应的报道也相继出现，其中包括全身反应如，过敏性休克、全身皮疹、瘙痒等；局部反应如，脂肪萎缩、脂肪增生、黑棘皮病、结节病等。

一、脂肪萎缩

del Olmo等［2］报告1例30岁的1型糖尿病女性患者，皮下注射地特胰岛素（detemir），数月后左下腹注射部位出现脂肪萎缩，改用甘精胰岛素（glargine）后，大腿下方注射部位也出现脂肪萎缩，最终改为低精蛋白锌胰岛素（NPH），未再出现脂肪萎缩。Breznik等［3］报告1例62岁的2型糖尿病女性患者，使用地特胰岛素和门冬胰岛素（aspart）5年8个月后，腹部注射部位出现15 cm×10 cm的凹陷。取萎缩区域行组织病理检查，可见脂肪组织明显萎缩，被疏松的黏液样结缔组织取代；萎缩的脂肪小叶周围和结缔组织间隔中可见大量泡沫状巨噬细胞、含铁血黄素沉积及淋巴细胞浸润。潘明安等［4］报告1例75岁的2型糖尿病女性，皮下注射精蛋白锌重组人胰岛素（优泌林N）6个月后脐周注射部位出现凹陷，改为双臂三角肌下缘和双大腿内外侧注射，3～6个月后也先后出现凹陷，停用优泌林N后凹陷部位未见明显变化。取凹陷部位皮肤行组织病理检查，可见表皮萎缩，角化过度，角化不全，真皮内胶原纤维增生，血管周围及皮下脂肪组织内淋巴细胞浸润。自从重组人胰岛素和胰岛素类似物的出现，脂肪萎缩的发生率降至1.32%［1］。皮下注射胰岛素引起的脂肪萎缩常在胰岛素治疗6～24个月后出现［5］，多见于体型偏瘦的1型糖尿病年轻女性［3］。使用动物胰岛素时，25%～55%的患者发生脂肪萎缩，使用人胰岛素后发生率仅3.6%［3，5］。发生脂肪萎缩的病理机制仍不清楚，有学者认为可能是一种免疫反应，与血中高胰岛素自身抗体及注射部位皮下胰岛素及免疫球蛋白G的存在有关，这种免疫激活可能抑制了脂肪细胞的分化，引起脂肪萎缩［4］。还有学者认为可能与某些胰岛素制剂中的解脂成分引起脂肪溶解或免疫介导的炎症过程中溶酶体酶的释放有关。脂肪萎缩影响美观，同时导致胰岛素的吸收不稳定，一旦发生极少自行消退。目前治疗方法主要有：避免继续在这些部位注射，改为在其他部位轮流注射；每天更换注射针头；注射时加入地塞米松（4 μg/U）；改为胰岛素泵治疗或改变给药方式如，口服胰岛素。据报道，外用4%色甘酸钠也可以早期逆转和防止新的脂肪萎缩出现［3］。

二、脂肪增生

脂肪增生也是常报道的皮下注射胰岛素引起的局部不良反应。使用人胰岛素后，1型糖尿病患者脂肪增生的发生率降至＜30%，2型糖尿病患者的发生率降至＜5%［5］。年龄小、体质指数低、将腹部作为注射部位及在同一部位重复注射是发生脂肪增生的常见原因。脂肪增生常表现为外观正常皮肤上的柔软皮下结节，伴脂肪细胞增生。Breznik等［3］认为，局部胰岛素增加了脂肪和蛋白质的合成，从而形成脂肪增生，并认为这与胰岛素来源和给药方式无关。Ji等［1］对中国大陆的380例糖尿病患者进行了一项调查研究，其中74.21%的患者注射胰岛素时针头在皮肤的停留时间超过10 s，并发现停留时间和糖化血红蛋白水平有关，但糖化血红蛋白水平与脂肪增生的发生无关。另外，注射后以旋转的方式拔出针头、每天注射胰岛素的次数多及重复多次使用同一针头均会使脂肪增生的发生风险增加。脂肪增生一旦发生，要避免在这些部位注射，改为在其他部位轮流注射或胰岛素泵治疗。若上述方法无效，可手术切除增生的脂肪。小样本研究显示，吸脂术能成功治疗脂肪增生，并能以最小的不良反应取得美容效果。但迄今为止，吸脂术在皮下注射胰岛素引起脂肪增生的治疗中经验有限。

三、过敏反应

20年前，50%的患者发生对胰岛素的过敏反应，2003年报道，只有＜3%的患者使用人胰岛素后发生局部过敏反应，0.01%的人发生全身过敏反应［5］。Maheshwari等［6］报告 1 例30岁的糖尿病患者，使用低精蛋白锌胰岛素（NPH）4个月后，腹部、双大腿、前臂等注射部位出现多发的1～2 cm的色素沉着斑、丘疹及0.5～1 cm的结节，伴疼痛、瘙痒。上述损害在注射24 h内出现，持续2周后消退，遗留色素沉着。取丘疹行组织病理检查可见真皮浅层血管周围淋巴细胞浸润，未见肉芽肿和异物。取1U NPH进行皮内试验，注射24 h后出现以红斑、丘疹、瘙痒为表现的迟发型过敏反应。有学者发现使用NPH的患者IgE和IgG水平更高，但使用常规人胰岛素的患者没有这种现象，说明对NPH的过敏反应与鱼精蛋白有关［3］。由此推测，除了胰岛素分子本身，添加剂如鱼精蛋白或锌也会作为抗原，引起对胰岛素的过敏。武晓泓等［7］报告1例52岁的2型糖尿病女性，使用门冬胰岛素30注射液（诺和锐30）后前臂和腹部注射部位出现针尖大小的红色皮疹，伴瘙痒，2～3 h后自行消退，停用胰岛素后皮疹未再出现。国内外有很多关于胰岛素过敏的报道，引起过敏的原因大致为：患者本身为过敏体质；对消毒剂、胰岛素本身及制剂成分过敏等。有学者认为，使用人胰岛素过敏者多数为对溶媒过敏。胰岛素类似物是对人胰岛素的氨基酸序列进行局部修饰，改变了胰岛素的理化和生物学特性，免疫原性更低，不会增加胰岛素抗体产生，因此适用于对人胰岛素过敏的患者［8］。应用胰岛素过程中应密切观察注射部位，若发生过敏反应，尽快予以相应处理。

四、黑棘皮病

Buzási等［9］报告1例 70岁的 2型糖尿病男性患者，皮下注射NPH 10年后，注射部位（之前行剖腹手术的下腹壁中线两侧）出现10 cm×36 cm的角化过度性损害，棕黑色，表面乳头瘤状，伴瘙痒，其他部位未见相似损害。取皮损处行组织病理检查诊断为黑棘皮病。该患者通过在大腿和上臂轮流注射胰岛素及控制血糖，6个月后皮损范围缩小，斑块变薄，瘙痒消失，未见新皮损出现。发生这种不良反应的病因尚不明确。他们认为该患者发生黑棘皮病可能是由于同一部位重复注射引起胰岛素剂量增加，导致表皮基底层IGF-1受体及其他介质（包括酪氨酸激酶受体、表皮生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体等）激活后高表达，引起角质形成细胞增殖，临床上表现为角化过度性损害，病理上表现为角化过度和表皮增厚。同时，皮损处胰岛素的摄取不佳会影响其吸收。在不同部位轮流注射可以减少各部位胰岛素的剂量，从而减少黑棘皮病发生的风险。故在不同部位轮流注射及控制血糖，是目前避免该不良反应的方法。

五、结节病

Marcoval等［10］报告1例48岁的1型糖尿病女性患者，15岁开始进行胰岛素治疗，因Graves病行放射碘治疗2个月后上臂、腹部注射部位及双膝伸侧、手掌陈旧性瘢痕处可见多个群集的丘疹、结节，伴咳嗽、低热。取上臂处丘疹行组织病理检查可见从真皮乳头层到皮下组织的肉芽肿沿皮下注射针头引起的创伤呈线形分布。取双膝处丘疹行组织病理检查可见上皮样肉芽肿，真皮浅层稀疏的淋巴细胞浸润，可见异物。胸片、PET/CT可见系统表现，由此诊断为系统性结节病。以前曾有结节病与1型糖尿病及Graves病相关性的报道，推测该患者出现系统性结节病由Graves病诱发。系统性结节病患者中皮肤损害的发生率为9%～37%，皮损可以发生于任何部位，但好发于瘢痕和之前有过异物存在的皮肤附近。皮损发生在胰岛素注射部位是因为胰岛素注射后的微小创伤引起异物的产生，从而形成肉芽肿，同时注射后真皮和皮下组织中的抗原也可以引起肉芽肿的形成，而瘢痕处异物和外源性抗原亦丰富，故结节病好发于上述部位。这是第1例发生于胰岛素注射部位的皮肤结节病损害的报道。

六、淀粉样变

Lonsdale-Eccles等［11］报告1例40岁的1型糖尿病男性患者，使用精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液（优泌林）后，注射部位发生淀粉样蛋白沉积。取上臂一个临床类似脂肪瘤的肿块行组织病理检查，可见均一红染的淀粉样物质沉积，刚果红染色阳性，偏振光下呈苹果绿双折射。电镜下可见12nm的小纤维和淀粉样蛋白分布一致，淀粉样蛋白P的免疫组化染色进一步支持淀粉样变的诊断。Sie等［12］报告1例48岁的2型糖尿病男性患者，皮下注射胰岛素11年后脐周注射部位出现1 cm×2 cm的肿块，切除后行组织病理检查可见淀粉样蛋白沉积，其他检查未提示系统受累，故最终诊断为皮肤淀粉样变。2年后左臂出现新的肿块，行组织病理检查再次诊断为淀粉样变（结节型）。原发性皮肤淀粉样变主要分为苔藓样、斑状和结节型。前两种类型中淀粉样蛋白沉积在真皮乳头层，结节型会累及真皮、皮下组织和血管壁，同时可能是某种形式的浆细胞恶变。结节型比其他两型的复发率更高，7%～50%的结节型皮肤淀粉样变会发展成系统性淀粉样变。皮下注射胰岛素引起淀粉样变的机制尚不明确，推测可能与胰岛素在局部的堆积有关。还有学者认为可能是胰岛素本身与能形成淀粉样纤维的蛋白质结合从而在注射部位发生淀粉样变。淀粉样变一旦发生，在不同部位轮流注射也不太可能恢复，治疗方法常为手术切除。

七、出血和淤血

除上述不良反应外，皮下注射胰岛素的部位还常发生出血和淤血。Ji等［1］对380例中国大陆糖尿病患者的研究中发现，58.68%的患者在注射部位发生出血和淤血，认为可能与注射后的胰岛素吸收不佳有关。同时发现出血和淤血发生后会影响糖化血红蛋白水平，使血糖控制不佳。这就要求患者在注射胰岛素时提高注射技术，减少出血和淤血的发生，从而减少胰岛素用量，使血糖和糖化血红蛋白控制在正常水平。

八、结语

皮下注射胰岛素治疗糖尿病的优点多，效果好，临床应用广泛，但随着使用率的增高也出现了一些不良反应，常会影响美观，同时影响胰岛素的吸收使血糖控制不佳，给患者造成很大的困扰。目前治疗这些不良反应的方法有限，有些损害一旦发生很难自行消退，要求临床以预防为主，如在不同部位轮流注射、每天更换注射针头、加强注射前消毒等，尽量避免上述不良反应发生。

［1］Ji J,Lou Q.Insulin pen injection technique survey in patients with type 2 diabetes in mainland China in 2010［J］.Curr Med Res Opin,2014,30（6）:1087-1093.

［2］del Olmo M,Campos V,Abellan P,et al.A case of lipoatrophy with insulin detemir［J］.Diabetes Res Clin Pract,2008,29 （1）:e20-e21.

［3］Breznik V,Kokol R,Luzar B,et al.Insulin-induced localized lipoatrophy［J］.Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat,2013,22（4）:83-85.

［4］潘明安,陈燕铭,舒冏,等.重组人胰岛素致皮下脂肪萎缩1例报告［J］.中国糖尿病杂志,2009,17（8）:636-637.

［5］Richardon T,Kerr D.Skin-related complications of insulin therapy:epidemiology and emerging management strategies［J］.Am J Clin Dermatol,2003,4（10）:661-667.

［6］Maheshwari M,Goyal D,Desouza P,et al.Spotted dermopathy in a diabetic patient due to insulin allergy［J］.J Assoc Physicians India,2004,52:926-927.

［7］武晓泓,张勤凤.预混人胰岛素及类似物少见不良反应［J］.药物评价,2011,8（17）:51-55.

［8］柳林.应用人胰岛素过敏一例［J］.中华全科医学杂志,2009,8（1）:42-43.

［9］Buzási K,Sápi Z,Jermendy G.Acanthosis nigricans as a local cutaneous side effect of repeated human insulin injections［J］.Diabetes Res Clin Pract,2011,94（2）:e34-e36.

［10］Marcoval J,Fanlo M,Penin M,et al.Systemic sarcoidosis with specific cutaneous lesions located at insulin injection sites for diabetes mellitus［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2014,28（9）:1259-1260.

［11］Lonsdale-Eccles AA,Gonda P,Gilbertson JA,et al.Localized cutaneous amyloid at an insulin injection site ［J］.Clin Exp Dermatol,2009,34（8）:e1027-e1028.

［12］Sie MP,van der Wiel HE,Smedts FM,et al.Human recombinant insulin and amyloidosis:an unexpected association［J］.Neth J Med,2010,68（3）:138-140.

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.02.025

100730北京医院皮肤科［王巧贤（现在北京市平谷区医院皮肤性病科，101200）、常建民］

常建民，Email：changjm0417@126.com

2014-05-23）

（本文编辑：吴晓初）