脑出血血肿扩大的研究进展

戴正泽 王辉军 赵应群

脑出血血肿扩大的研究进展

戴正泽 王辉军 赵应群

脑出血是危害最严重的脑卒中类型，早期血肿扩大是其不良预后的重要危险因素，血肿扩大的存在，影响了超早期外科治疗的疗效。目前已确认一系列与血肿扩大相关的危险因素，包括高血压及初始血肿部位、形态和体积等。CTA点征和血清标志物有助预测早期血肿扩大。目前尚不清楚早期血肿扩大的病理生理机制，但通过血肿周围破裂血管持续出血引起血肿扩大的模型研究得到一些证据支持。阻止血肿扩大为目标的临床试验性治疗虽然减少了血肿扩大，但能否改善患者预后尚无定论。至今为止，作为最易干预的不良预后相关危险因素，血肿扩大是潜在的重要治疗靶点。

脑出血；血肿扩大；因素；临床试验

脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)约占急性脑卒中的9%～27%，是危害最严重的脑卒中类型，发病1年后，死亡率高达54%[1]。研究表明，约30%的ICH患者住院期间存在继续出血和血肿明显扩大，造成患者病情恶化[2-3]，对外科治疗产生不利影响。虽然一些试验性治疗阻止了血肿扩大，但这些治疗能否改善患者的预后尚无定论[4]，部分原因是难以识别最可能受益于此种治疗的人群。因此充分认识血肿扩大相关危险因素、病理生理机制和掌握治疗时机，对于改善此类患者预后具有重要意义。

1 血肿扩大的定义

以首次CT扫描及其后24～72 h内第2次扫描之间血肿体积绝对或相对增加值来判定血肿扩大，目前尚无统一标准。大多数研究使用如下几种判定方法：血肿体积绝对增加(如≥3 mL，≥6 mL或≥12.5 mL) ，相对增加(如>26%或>33%)或者将二者结合起来[3]。INTERACT2[5]和ATACHⅡ[6]是两项最大规模的相关临床试验，前者使用血肿体积相对增加>33% 或绝对增加>12.5 mL，后者使用相对增加≥33% 作为血肿扩大的判定标准。

2 血肿扩大的机制

目前关于早期血肿扩大的发生机制尚未明确，有待进一步研究。20世纪70年代，基于血肿连续切片的研究发现多个新鲜破裂血管，Fisher提出“雪崩”模型用于解释血肿扩大。该模型认为，原始出血对周围血管的继发性剪切作用引起血肿扩大[7]。以往发现载脂蛋白E等位基因ε2与淀粉样脑血管病中血管壁破裂增加相关，可能是因为该等位基因增加了血管壁的脆性[8]。近年研究表明该基因也与脑叶出血中的血肿扩大相关[9]，这些研究间接支持继发性剪切血管的“雪崩”模型。近些年研究发现，ICH患者的单一血肿内部常能观察到多个CTA点征[10]，提示继发性剪切损伤的多根血管同时发生出血，这一解释也符合“雪崩”模型。

3 影像学

CT成像已成为评估血肿扩大的主要影像学方法。几种血肿体积评估技术，包括ABC/2、C值修正的ABC/2、面积法和三维体积扫描法已用于测量血肿扩大。这些技术在准确性方面存在差异。与ABC/2法相比，半自动技术更加准确，特别在评估不规则形态血肿的体积时[11]。CT血管造影术(computed tomography angiography, CTA)最初用于检查ICH患者是否存在脑血管异常，如动静脉畸形和动脉瘤等。近年发现，行CTA检查时由于造影剂外渗，脑血肿内出现单发或多发的点或线样高密度影，称其为CTA 点征，并且这种点征是血肿扩大的独立预测因素[10]。成像时间是准确评估血肿扩大的重要因素。血肿扩大是原始血肿发展到最终(稳定)血肿的过程，只有在这个时间段内对患者进行CT扫描，才能发现血肿扩大。虽然早期神经功能恶化患者出现血肿扩大的可能性很高[12]，但高达48%的血肿扩大患者在症状出现6 h后才出现神经功能恶化[13]，因此，对于迟发性神经功能恶化者，也需要有效预测和阻止血肿扩大。

4 血肿扩大发现率

不同的研究对于血肿扩大出现率存在明显差异。血肿扩大定义、症状出现到首次CT扫描时间和血肿体积评估技术等的不同很可能是造成这种差异的原因。血肿扩大定义的差异影响其被发现的几率，症状出现6 h内被检出率为13%～32%[3]。时间因素也影响发现血肿扩大的几率：CT扫描发现症状出现3 h内，血肿扩大发现率为39%；3～6 h内，为11%；超过6 h为11%[13]。使用不同血肿体积评估技术也影响血肿扩大的发现几率[11]。

5 危险因素

既往的研究已确定了一些与血肿扩大相关的危险因素。(1)高血压：对脑出血患者的回顾性研究发现，无论收缩压或舒张压均是血肿扩大的预测因素，收缩压≥160 mmHg显著增加血肿扩大的发生率[14]。(2)初始血肿形态、体积和部位：不规则血肿形态是血肿扩大的独立预测因素，形态不规则常提示存在多处小动脉活动性出血[15]。出血量超过20 mL者容易出现血肿扩大，可能与较大血管破裂不易止血相关[16]。血肿扩大主要发生于丘脑、壳核，其中丘脑血肿扩大发生率高达50%，因为该部位组织顺应性较大，压力梯度增加而难以止血；同时此部位又邻近脑室系统，血肿易于破入支持组织较弱的脑室[17]。(3)凝血功能障碍：研究表明长期口服抗血小板药物或抗凝药物，是ICH早期血肿扩大的独立影响因素[18-19]。这可能与患者凝血功能障碍相关，如血小板聚集性降低、凝血因子缺乏等。(4)发病早期使用甘露醇：ICH 早期大量使用甘露醇可引起血肿扩大[20]，可能与下述原因有关：甘露醇使血肿外的脑组织脱水，增加了血肿与脑组织间的压力梯度；甘露醇可通过破裂或渗透性增强的血管漏至血肿周围，通过渗透作用，导致血肿扩大。(5)其他因素：如脑出血患者情绪激动、活动、长途搬运、用力大便、出现频繁呃逆或抽搐等也可出现活动性出血或再出血，导致血肿扩大。

6 预测方法

(1)CTA点征：研究表明CTA点征是血肿扩大的独立预测因素[10]。一项已完成的最大规模应用CTA 点征预测血肿扩大的前瞻性研究发现，其敏感性为63%，特异性90%[21]。(2)血清生物标志物：ICH时，一些蛋白质可由病变部位直接渗漏入血；同时作为对一系列病理生理过程的反映，另一些蛋白质也可被机体释放入血。这些蛋白质与ICH密切相关，可从患者血清中检出，故被称为血清生物标志物。近年一些研究探讨将这些标志物应用于预测血肿扩大。Du等发现，症状出现6 h内患者血样中瘦素浓度是血肿扩大的独立预测因素，对其受试者操作曲线(ROC)分析显示该曲线临界值为18.6 ng/mL，此值敏感性为90.6%，特异性65.7%[22]。

7 血肿扩大后果

血肿扩大的存在对超早期(≤6 h)外科治疗产生了不利影响。外科治疗通过清除血肿，可减轻占位效应、减少血红蛋白和凝血酶等的神经毒性。理论上，手术越早效果越好。然而，超早期外科治疗存在术后并发症和再出血率高的缺点，这可能与ICH后持续出血引起的血肿扩大多数发生在起病后6 h内相关[23]。此外，血肿扩大也是不良预后的危险因素。研究表明，脑出血体积每增加10%，病死率将增加5%。使用改良Rankin量表评价神经功能发现，脑出血体积每增加1 mL，患者不能独立生活的概率约增加7%[2]。很多其他研究也确认血肿扩大与神经功能恶化、不良预后和死亡的相关性[3, 12, 24]。这种相关性与所使用的血肿扩大的定义无关[6]。此外，无论使用绝对或相对体积衡量血肿扩大，从INTERACT试验获得的数据显示，血肿扩大程度与功能结局或病死率之间存在明显的量效关系[24]。

8 血肿扩大的试验治疗

8.1 降血压治疗 研究表明血压升高与血肿扩大相关[14]。近年完成的几项临床试验观察了急性ICH后积极降血压的安全性及有效性。INTERACT是最早进行的大样本降血压治疗试验，症状出现6 h内将收缩压在150～220 mmHg的患者随机分为强力降血压组(目标收缩压140 mmHg)和指南组。结果发现，ICH急性期将收缩压降至140 mmHg是安全的，并有减少血肿扩大的趋势[25]，但能否改善预后尚无定论。其后分析发现，接受强力降血压治疗的时间越早，阻止血肿扩大的效果越好[26]。ATACH是另一项降血压治疗试验，其预先确定3组收缩压标准，分别为：170～200、140～170 和110～140 mmHg。研究显示，静脉给予尼卡地平，强力降血压到110～140 mmHg是安全的，可减少血肿扩大风险、神经功能恶化和住院病死率[27]。最近完成的更大样本INTERACT2试验发现强力降血压组相比指南组也有减少血肿扩大趋势[5]。

8.2 止血治疗 由于血肿扩大主要源于血肿周围破裂血管的持续出血。早期止血治疗有可能阻止血肿扩大。很多研究表明重组活化凝血因子Ⅶa (rFⅦa)有确切的止血效果。 一项已完成的最大规模评价rFⅦa疗效试验中 841 例患者被随机分为3组，分别给予 20 μg/kg、80 μg/kg rFⅦa和安慰剂。80 μg/kg 组血肿扩大显著减少，但增加了动脉栓塞( 心肌梗死等) 不良事件。3 个月后病死率和神经功能恢复方面，3组没有统计学差异[4]。其后分层分析提示，脑室内出血<5 mL、出血量<60 mL以及≤70岁的人群，症状出现2.5 h内接受rFⅦa治疗可能受益[28]。

8.3 纠正凝血障碍 约12%～14%的ICH与口服抗凝药物相关，由于出血时间延长，增加了血肿扩大、病情加重的风险，与华法林相关的ICH病死率可高达67%[29]。因此，迅速纠正凝血障碍成为这类ICH治疗的首要目标。维生素K、新鲜冷冻血浆(fresh frozen plasma，FFP)、凝血酶原复合浓缩物(prothrombin complex concentrates，PCCs)和rFⅦa可单独或联合使用纠正抗凝相关ICH的凝血障碍[30]。维生素K起效时间长，约需6 h才达到治疗目标。FFP起效迅速，但存在作用时间短、所需剂量较大、使用前需配血、解冻等缺点[29]。PCCs含有高浓度的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ， 比FFP输液量小，无需配型及解冻，纠正凝血障碍更迅速[31]。rFⅦa也能迅速纠正国际标准化比值(INR)，但因其半衰期较短(2.6 h)和缺乏相关凝血因子，需同时给予足量的FFP和维生素K[32]。动物模型研究表明，华法林相关的ICH中，rFⅦa和PCCs在纠正INR和减少血肿体积方面具有同样效果[33]。

综上所述，目前虽然已完成了一些试验性治疗有效阻止了血肿扩大，然而将这些治疗应用于临床仍面临着巨大挑战：(1)首要的挑战是确定阻止血肿扩大改善预后的条件。降血压或止血治疗虽然减少了血肿扩大，但没有改善患者预后。可能的原因是，这些治疗增加了脑缺血或血栓形成风险，没有血肿扩大的患者尤其如此。因此需要选择具有高度血肿扩大风险的患者给予相应治疗。(2)确定可靠预测血肿扩大的方法。大规模研究表明CTA点征预测的敏感性较低，寻找准确有效的预测方法依然是未来研究重点。(3)即使充分阻止血肿扩大，存在血肿扩大极高风险的患者也可出现不良预后。血肿扩大相关危险因素，如初始血肿体积、使用抗凝药物本身也是不良预后的独立危险因素。因此除阻止血肿扩大外，可能需要采用血肿清除和纠正凝血障碍等治疗以改善预后。虽然面临这些挑战，作为最易干预的影响预后的危险因素，血肿扩大依然是最具吸引力的治疗靶点。

[1]Steiner T, Al-Shahi Salman R, Beer R, et al. European Stroke Organisation (ESO) guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage[J].Int J Stroke, 2014, 9(7):840-855.

[2]Davis SM, Broderick J, Hennerici M, et al. Hematoma growth is a determinant of mortality and poor outcome after intracerebral hemorrhage[J]. Neurology，2006，66(8): 1175-1181.

[3]Dowlatshahi D, Demchuk AM, Flaherty ML, et al. Defining hematoma expansion in intracerebral hemorrhage: relationship with patient outcomes[J]. Neurology，2011，76(14): 1238-1244.

[4]Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, et al. Efficacy and safety of recombinant activated factor Ⅶ for acute intracerebral hemorrhage[J]. N Engl J Med，2008，358(20): 2127-2137.

[5]Anderson CS, Heeley E, Huang Y, et al.Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage[J]. N Engl J Med，2013，368(25):2355-2365.

[6]Qureshi AI, Palesch YY. Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage (ATACH) II: design, methods, and rationale[J]. Neurocrit Care，2011，15(3): 559-576.

[7]Fisher CM. Pathological observations in hypertensive cerebral hemorrhage[J]. J Neuropathol Exp Neurol，1971，30(3): 536-550.

[8]Greenberg SM, Vonsattel JP, Segal AZ, et al. Association of apolipoprotein E epsilon2 and vasculopathy in cerebral amyloid angiopathy[J]. Neurology，1998，50(4): 961-965.

[9]Brouwers HB, Biffi A, Ayres AM, et al. Apolipoprotein E genotype predicts hematoma expansion in lobar intracerebral hemorrhage[J]. Stroke，2012，43(6): 1490-1495.

[10]Delgado Almandoz JE, Yoo AJ, Stone MJ, et al. Systematic characterization of the computed tomography angiography spot sign in primary intracerebral hemorrhage identifies patients at highest risk for hematoma expansion: the spot sign score[J]. Stroke，2009，40(9): 2994-3000.

[11]Divani AA, Majidi S, Luo X, et al. The ABCs of accurate volumetric measurement of cerebral hematoma[J]. Stroke，2011，42(6): 1569-1574.

[12]Brott T, Broderick J, Kothari R, et al. Early hemorrhage growth in patients with intracerebral hemorrhage[J]. Stroke，1997，28(1): 1-5.

[13]Brouwers HB, Falcone GJ, McNamara KA, et al. CTA spot sign predicts hematoma expansion in patients with delayed presentation after intracerebral hemorrhage[J]. Neurocrit Care， 2012，17(3): 421-428.

[14]Ohwaki K，Yano E，Nagashima H，et al． Blood pressure management in acute intracerebral hemorrhage: relationship between elevated blood pressure and hematoma enlargement[J]．Stroke，2004，35(6):1364-1367．

[15]Fujii Y，Tanaka R，Takeuchi S，et al． Hematoma enlargement in spontaneous intracerebral hemorrhage[J]．J Neurosurg，1994，80(1): 51-57.

[16]Broderick JP，Diringer MN，Hill MD，et al． Determinants of intracerebral hemorrhage growth: an exploratory analysis[J]．Stroke，2007，38(3): 1072-1075．

[17]Brott T，Broderick J，Kothari R，et al． Early hemorrhage growth in patients with intracerebral hemorrhage[J]．Stroke，1997，28(1): 1-5．

[18]Yildiz OK，Arsava EM，Akpinar E，et al．Previous antiplatelet use is associated with hematoma expansion in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2012，21(8):760-766.

[19]Kuwashiro T，Yasaka M， Itabashi R，et al．Enlargement of acute intracerebral hematomas in patients on long-term warfarin treatment[J]. Cerebrovasc Dis，2010，29(5):446-453.

[20]Ruiz JL，Colorado H，Loy MC，et al． Diagnosis and treatment of intracerebral hemorrhage[J]．Rev Invest Clin，2002，54(3): 275-280．

[21]Demchuk AM, Dowlatshahi D, Rodriguez-Luna D, et al. Prediction of haematoma growth and out-come in patients with intracerebral haemorrhage using the CT-angiography spot sign (PREDICT): a prospective observational study[J]. Lancet Neurol，2012，11(4): 307-314.

[22]Du Q, Yang DB, Shen YF, et al．Plasma leptin level predicts hematoma growth and early neurological deterioration after acute intracerebral hemorrhage[J]. Peptides，2013，45: 35-39.

[23]邱学才, 常魏, 张丽娟. 发病后不同时间手术治疗高血压脑出血的临床研究[J]. 现代预防医学，2014，41(4)：757-759.

[24]Delcourt C, Huang Y, Arima H, et al. Hematoma growth and outcomes in intracerebral hemorrhage: the INTERACT1 study[J]. Neurology，2012，79(4): 314-319.

[25]Anderson CS, Huang Y, Wang JG et al. Intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial (INTERACT): a randomised pilot trial[J]. Lancet Neurol，2008，7(5):391-399.

[26]Arima H, Huang Y, Wang JG, et al. Earlier blood pressure-lowering and greater attenuation of hematoma growth in acute intracerebral hemorrhage: INTERACT pilot phase[J]. Stroke，2012，43(8):2236-2238.

[27]Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage (ATACH) investigators. Antihypertensive treatment of acute cerebral hemorrhage[J]. Crit Care Med，2010，38(2):637-648.

[28]Mayer SA, Davis SM, Skolnick BE, et al. Can a subset of intracerebral hemorrhage patients benefit from hemostatic therapy with recombinant activated factor Ⅶ[J]. Stroke，2009，40(3): 833-840.

[29]彭斌. 脑出血的治疗进展[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志，2012，19(3): 164-166.

[30]Holbrook A, Schulman S, Witt DM, et al. Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J]. Chest，2012，141(2 Suppl):e152S-184S.

[31]Sarode R, Milling TJ Jr, Refaai MA, et al. Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin K antagonists presenting with major bleeding: a randomized, plasma-controlled, phase Ⅲb study[J]. Circulation，2013，128(11):1234-1243.

[32]Brody DL, Aiyagari V, Shackleford AM, et al. Use of recombinant factor vIIa in patients with warfarin-associated intracranial hemorrhage[J]. Neurocrit Care，2005，2(3):263-267.

[33]Schlunk F, Van Cott EM, Hayakawa K, et al. Recombinant activated coagulation factor Ⅶ and prothrombin complex concentrates are equally effective in reducing hematoma volume in experimental warfarin-associated intracerebral hemorrhage[J]. Stroke，2012，43(1):246-249.

(本文编辑：时秋宽)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.05.015

210031 南京市浦口医院神经内科(戴正泽)，神经外科(赵应群)；214000 东南大学中大医院无锡分院神经外科(王辉军)

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