国内103家医院妇产科紫杉醇使用情况分析

刘 萍 王莉文.北京老年医院药剂科，北京 00095；.首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 00050

国内103家医院妇产科紫杉醇使用情况分析

刘 萍1王莉文2
1.北京老年医院药剂科，北京 100095；2.首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050

目的分析并比较北京、上海、天津、广州、杭州、成都6个城市103家医院妇产科紫杉醇使用情况。方法选取北京、上海、天津、广州、杭州、成都共103家医院作为样本医院，2011、2012、2013年每个季度各随机抽取10 d的临床处方作为研究样本。对这6个城市103家医院妇产科紫杉醇的药品名称、规格、处方张数、取药数量、取药金额进行统计分析。结果 2011、2012、2013年紫杉醇（0.6%，5 mL）北京地区使用数量分别为2329、2674、5014支，平均金额分别为755.00、812.02、676.68元；上海地区使用数量分别为1547、1185、4532支，平均金额分别为587.77、516.43、485.40元；天津地区使用数量分别为95、208、193支，平均金额分别为538.45、589.49、403.54元；广州地区使用数量分别为1884、2097、3211支，平均金额分别为673.29、874.11、841.57元；杭州地区使用数量分别为1655、1160、2131支，平均金额分别为759.12、610.92、673.00元；成都地区使用数量分别为407、713、814支，平均金额分别为291.23、427.53、332.47元。 结论 各地均以紫杉醇0.6%，5 mL规格为主，使用量逐年上升。北京、上海、广州、杭州地区有进口药使用，成都地区以国产药为主。紫杉醇（白蛋白结合型）虽然具有良好的药理学性质，但是由于价格昂贵，用量较小。

紫杉醇；妇产科；妇科肿瘤；处方

近年来，随着社会的发展，生活节奏的加快，越来越多的都市妇女由于生活不规律、饮食不健康、抽烟、酗酒、熬夜等不良生活习惯，再加上精神压力，罹患妇科肿瘤[1]。2011年无锡市妇科常见疾病普查结果表明，妇科恶性肿瘤发病率顺位为乳腺癌（1.00/ 10000）、宫颈癌（0.99/10000）、卵巢癌（0.04/10000）[2]。上海杨浦区2002～2011年妇科恶性肿瘤发病率为乳腺癌（3.16/10000）、宫颈癌（0.44/10000）、卵巢癌（0.50/ 10000）[3]。中国工程院院士、北京协和医院妇产科主任郎景和主任医师在接受采访时回答记者：“我国妇科恶性肿瘤的发病率目前呈现出升高趋势，患者人群日益年轻化。妇科恶性肿瘤人群年轻化带来的新问题就是，年轻女性往往无法完成生育，同时引发其他更多的问题”。

妇科恶性肿瘤可以采用手术治疗、化学药物治疗及放射治疗，其中化学治疗（药物治疗）是妇科肿瘤治疗的重要手段之一。近年来药物学家逐渐将目光从化学合成抗癌药转向植物提取的抗癌药，植物提取的抗癌药具有更好的疗效、更低的毒副作用。紫杉醇作为植物提取的抗肿瘤药物的代表，是具有重大突破的新一代肿瘤化疗药物[4]。它具有广谱抗癌作用，已经成为治疗卵巢癌和乳腺癌的一线药物[5]。本文对北京、上海、天津、广州、杭州、成都6个城市103家医院妇产科紫杉醇使用情况进行分析与比较，现报道如下：

1 资料与方法

本研究的全部数据均由中国药学会“医院处方分析”课题组提供。该课题选取北京（26家）、上海（27家）、天津（10家）、广州（14家）、杭州（13家）、成都（13家）共103家医院作为样本医院，以三级医院为主，部分二级医院，少量一级医院，既有综合性医院，也有专科医院。医院数量和级别见表1。从样本医院2011、2012、2013年每个季度中各随机抽取10 d（四个季度共40 d）的妇产科临床处方作为研究样本。由各个医院信息科（信息中心）负责统计上报；一级医院没有信息科（信息中心），由药剂科进行统计和上报。统计内容包括：紫杉醇药品的名称、规格、处方张数、取药数量、取药金额。药品名称以中国药典记载为准。采用Excel 2003软件进行数据统计处理。

2 结果

北京、上海、天津、广州、杭州、成都6个城市的医院妇产科紫杉醇均有使用，各地使用的规格不尽相同，但都是以0.6%，5 mL规格为主。总体来说，紫杉醇使用数量呈逐年上升的趋势。紫杉醇（0.6%，5 mL）的价格主要为300～900元/支，紫杉醇（白蛋白结合型）价格约为6000元/支。见表2。

3 讨论

3.1 紫杉醇的历史和市场现状

紫杉醇（英文名称Paclitaxel，商品名泰素、紫素、特素）是由百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb Company）与美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）合作研究的从太平洋紫杉树皮中提取分离并开发的一种天然抗肿瘤新药，属于第一代紫杉类抗癌药物。该药作用机制与以往的化疗药物不同，为稳定微管系统而发挥抗癌活性；是非小细胞肺癌、晚期卵巢癌、乳腺癌辅助治疗的一线治疗药物。该药于1992年获得美国食品药品监督管理局（U.S.Food and Drug Administration，FDA）批准在美国上市。其第一个适应证为治疗其他化疗失败的转移性卵巢癌；随后，又获得用于治疗联合化疗失败的晚期转移性乳腺癌和辅助化疗后6个月复发的乳腺癌；还可用于晚期卵巢癌的一线治疗；“泰素+顺铂”成为标准方案非小细胞肺癌的一线治疗[6-8]。同时，紫杉醇在日本获得批准用于胃癌的治疗。自20世纪90年代中期以来，多项Ⅱ、Ⅲ期研究均肯定了紫杉类药物对转移性乳腺癌的疗效，并与多柔比星进行比较，其至疾病进展时间（time to progress，TTP）与生存期较多柔比星略优或相似。

至1999年，紫杉醇的年销售额已达10亿美元/年，其市场专利权在世界的主要国家已届满或即将到期，加之近年抗肿瘤药物的迅速发展，在卵巢癌和小细胞癌治疗领域将受到拓扑特康、在乳腺癌治疗领域将受到多西紫杉醇、在非小细胞肺癌治疗领域将受到多西紫杉醇吉西他宾的强有力竞争，市场销售增幅可能会趋于平缓。国产品于1995年起开始临床供应，目前已有海南海药实业股份有限公司、云南汉德生物技术有限公司、四川康益生物制药有限责任公司、重庆太极实业（集团）股份有限公司等多家内资药企生产。

3.2 紫杉醇的作用机制

微管是真核生物细胞中的一种细胞器，基本结构单元是微管蛋白二聚体。微管蛋白二聚体由α，β两种类型的微管蛋白亚基组成。由微管蛋白二聚体组成的长管状细胞器结构就是微管。生理条件下，微管和微管蛋白二聚体之间存在着动态平衡，而紫杉醇可打破二者之间的动态平衡，诱导和促进微管蛋白聚合，同时防止解聚，稳定微管结构。这些作用可以导致细胞进行有丝分裂期间无法形成纺锤体和纺锤丝，所以能够抑制细胞的分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用[9-10]。

体外细胞研究表明：紫杉醇与微管结合具有依赖性、可逆性，这一作用可以降低聚合形成微管时需要的微管蛋白浓度，从而使平衡向微管装配的方向移动，增加微管聚合的速率与产率。由紫杉醇诱导形成的微管较短，并且与不用紫杉醇时正常形成的微管相比，屈回性大10倍左右。另外，紫杉醇抑制细胞有丝分裂所必需的微管网的正常动态再生，会防止正常的纺锤体形成，导致染色体发生断裂并抑制细胞的复制。紫杉醇可以改变细胞的有丝分裂过程，延长分裂周期，使有丝分裂的持续时间从0.5 h增加到15 h，并可抑制细胞质分裂，导致形成多核细胞。而这些多核细胞继续恢复到G1期，然后再次试图进行有丝分裂，但在有丝分裂中没有阻止细胞。在许多细胞中还观察到微核的形成。抑制纺锤体的形成似乎与这种不正常的有丝分裂有关。

体内试验中，紫杉醇对动物移植性癌、肺癌、P388和C38等都具有很强的生长抑制作用[11]。紫杉醇对KB细胞和L1210细胞集落形成的抑制作用超过了长春新碱与秋水仙碱的抑制作用。国外研究结果表明，在14例患急性髓性或淋巴细胞白血病的患者中，经过紫杉醇治疗前后，自然死亡的带有DNA链断裂特征的单核细胞比例有很大提高。将人类实体癌细胞株与紫杉醇一起孵育，也观察到细胞自然死亡。自然死亡的人肝癌或乳腺癌细胞株的百分率，随紫杉醇浓度的增加而上升。

进一步的研究还发现，紫杉醇还可调节体内的免疫功能，通过作用于巨噬细胞，导致肿瘤坏死因子（TNF）-α受体的减少以及TNF-α的释放，还可促进白细胞介素（IL）-1等及干扰素（IFN）-α、IFN-β的释放，对癌细胞起杀伤或抑制作用，达到抗癌的效果[12]。

除此之外，体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期[13]。与恶性肿瘤的放射治疗实现协同作用。

3.3 紫杉醇在我国6所城市103家医院妇产科的使用情况

紫杉醇在国内上市的包装规格共有4种，分别是紫杉醇（0.6%，5 mL）、（0.6%，10 mL）、（100 mg，16.7 mL）（也可以换算为0.6%，16.7 mL）和紫杉醇（白蛋白结合型）100 mg。调查显示，紫杉醇使用地区差异性明显，例如，天津只使用了一种规格的药品，而广州、杭州则有3种规格药品使用。但是不论哪个地区，都是以（0.6%，5 mL）规格为主，其他规格的紫杉醇药物用量和金额都较小。

参与研究的6个城市，从总体上看，紫杉醇的使用量和用药金额都在逐年上升，几乎所有地区2013年的用量和金额都超过2011年的2倍。这个现象一方面说明了紫杉醇凭借其优良的疗效，逐步提升妇科肿瘤治疗药物的市场占有率。另一方面，也从一个侧面反映出我国妇科肿瘤的发病率正在呈逐年上升的趋势。根据北京尚普信息咨询有限公司出版的《2014～2017年中国紫杉醇原料药市场分析调研报告》报道的数据，2011、2012、2013年每年中国紫杉醇原料药产量分别为352、500、660 kg。而2011、2012、2013年全球紫杉醇原料药需求量分别为1310、1500、1750kg。这与本研究得出的紫杉醇药品每年的使用量逐年上升的趋势吻合[14]。

不同地区相同规格（0.6%，5 mL）的紫杉醇药品平均单支金额（平均单支售价）差距很大，相同地区不同年份的相同规格紫杉醇药品平均单支金额（平均单支售价）差距也较大。这个情况受到多种因素的影响。紫杉醇专利权在世界主要国家已届满，上市时间长，研究透彻，工艺稳定，多家制药厂都有生产。每个厂商的生产成本和定价策略不同，导致相同药品的价格差异。但是最主要的因素是，凡是该规格的进口药，价格都较为昂贵，1支在1000元以上。而相同规格的国产药，相对来说廉价许多，只要200～400元/支。凡是使用进口药比例高的年份或地区，平均价格就明显升高。从这一点可以看出，北京、广州、杭州经济发达地区，平均单支金额高，说明使用进口药的比例高；而成都作为二线城市，经济发达程度比不上北京、广州，使用国产药的比例高，平均单只金额也较低。推测成都地区还有一个原因导致国产药使用比例高：由于原料地理位置的制约，云南汉德生物技术有限公司、四川康益生物制药有限责任公司、重庆太极实业（集团）股份有限公司等生产紫杉醇药物的内资药企大部分集中在西南地区。这就导致了处在西南地区的成都，由于地理位置原因，成为这些内资企业首先争夺的市场。成都地区紫杉醇使用还有另一个特点，（0.6%，5 mL）和（0.6%，10 mL）两种规格的药品，平均单支金额（平均单支售价）基本一样。可能与某药企的定价策略有关。

3.4 紫杉醇（白蛋白结合型）使用特点

紫杉醇（白蛋白结合型）是应用白蛋白纳米技术构建的靶向化疗药物。由于紫杉类药物难溶于水，如果直接静脉注射不但无法吸收，还会导致血管堵塞等问题。紫杉醇传统剂型（溶剂型紫杉醇）使用聚乙烯蓖麻油溶解紫杉醇，虽然能够在一定程度上解决溶解性的问题，但又引发很多新的问题，例如会降低化疗疗效、增加毒性反应、使用上也不方便。除此之外，溶剂型紫杉醇还容易在血浆中形成胶束，无法使紫杉醇正常释放和导致非线性药物代谢动力学的问题。

与紫杉醇传统剂型相比，紫杉醇（白蛋白结合型）使用纳米技术使紫杉醇与白蛋白结合，利用了白蛋白的独特转运机制，可通过GP60穿胞途径及结合于肿瘤细胞外间质的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）途径来提高肿瘤外药物浓度，使得紫杉醇更多地分布于肿瘤组织。与紫杉醇传统剂型相比，紫杉醇（白蛋白结合型）会使肿瘤组织内浓度、达峰时间、峰线下面积都有显著的提高[15-17]。紫杉醇（白蛋白结合型）药物代谢动力学性质呈线性关系，容易监控血药浓度和随时调整药量，所以疗效更佳，毒副作用也显著降低，易用性上也有明显提高，无需抗过敏预处理、无需特殊输液装置、30 min内就可以完成注射治疗。

FDA已经批准紫杉醇（白蛋白结合型）用于联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌、局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推荐紫杉醇（白蛋白结合型）可用于转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和胰腺癌。

尽管紫杉醇（白蛋白结合型）具有很多优点，但是该药的剂型还处在专利保护期，生产成本也确实远高于其他常规剂型，前期投入的巨额研发费用也拉高了药品零售价。这就导致了紫杉醇（白蛋白结合型）价格特别昂贵，难以大范围推广，平均单支价格都在6000元左右。如此高昂的治疗费用已经超过了我国普通家庭的经济承受能力。从实际使用情况来看，各个城市紫杉醇（白蛋白结合型）的用量虽然不大，但是还是逐年提高。

3.5 紫杉醇使用情况展望

目前紫杉醇是晚期乳腺癌解救治疗最有效的药物之一。每年全球需求量达2000 kg或更多，但是全球产量远远达不到需求量。有专家预测，在未来15年内，紫杉醇仍然会一直保持在供不应求的状态[18]。并在未来10～15年间，紫杉醇将会成为治疗癌症的最有效药物之一。由此可见，对于紫杉醇的生产和研究具有深远的意义，其中存在着巨大的经济效益和社会效益。对于治疗的研究同样存在不小的价值，还需进一步寻找量-效关系，深化与其他药物在治疗癌症过程中的协同作用和减小副作用等方面的研究。在剂量方面，现今对使用紫杉醇治疗癌症选用大剂量还是小剂量的问题上，目前尚没有科学的结论。

3.6 结论

本文对北京、上海、天津、广州、杭州、成都6个城市103家医院妇产科紫杉醇使用情况进行统计分析，各地均以紫杉醇（0.6%，5 mL）规格为主，使用量逐年上升。北京、广州、杭州以进口药为主，成都地区以国产药为主。紫杉醇（白蛋白结合型）虽然具有良好的药理学性质，但是由于价格昂贵，用量较小。

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Analysis on the utilization of Paclitaxel in department of obstetrics and gynecology in 103 hospitals in China

LIU Ping1WANG Liwen2
1.Department of Pharmacy,Beijing Geriatric Hospital,Beijing 100095,China;2.Department of Pharmacy,Beijing Tiantan Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100050,China

ObjectiveTo analyze on the utilization of Paclitaxel in department of obstetrics and gynecology in 103 hospitals in Beijing,Shanghai,Tianjin,Guangzhou,Hangzhou,and Chengdu.Methods 103 hospitals in Beijing,Shanghai, Tianjin,Guangzhou,Hangzhou and Chengdu were selected as sample hospitals.10 days'prescriptions in each quarter from 2011 to 2013 were randomly selected as the study samples.Name,specification,prescription number,dispensary quantity and amount of Paclitaxel used in department of obstetrics and gynecology were summarized.Results From 2011 to 2013,2329,2674 and 5014 injections(average price 755.00,812.02 and 676.68 Yuan)of Paclitaxel(0.6%, 5 mL)were used in Beijing.1547,1185 and 4532 injections(average price 587.77,516.43 and 485.40 Yuan)of Paclitaxel(0.6%,5 mL)were used in Shanghai.95,208 and 193 injections(average price 538.45,589.49 and 403.54 Yuan) of Paclitaxel(0.6%,5 mL)were used in Tianjin.1884,2097 and 3211 injections (average price 673.29,874.11 and 841.57 Yuan)of Paclitaxel(0.6%,5 mL)were used in Guangzhou.1655,1160 and 2131 injections (average price 759.12,610.92 and 673.00 Yuan)of Paclitaxel(0.6%,5 mL)were used in Hangzhou.407,713 and 814 injections(average price 291.23,427.53 and 332.47 Yuan)of Paclitaxel(0.6%,5 mL)were used in Chengdu.Conclusion 0.6%,5 mL specification is the most frequently used specification of Paclitaxel in all studied cities.Usage increased year by year. Imported drugs are used in Beijing,Shanghai,Guangzhou and Hangzhou,while domestic drugs were more frequently used in Chengdu.The amount of Paclitaxel (albumin-bound)is few because of high price although it has excellent pharmacological properties.

Paclitaxel;Department of obstetrics and gynecology;Gynecologic oncology;Prescription

R979.7

A

1673-7210（2015）03（c）-0160-05

2014-12-16本文编辑：程 铭）

刘萍（1974-），女，副主任药师，北京老年医院药剂科副主任，主要从事药物与临床研究。