他汀类药物预防蛛网膜下腔出血患者迟发性脑血管痉挛的疗效

岑雄图 黄树栋广东省阳江市人民医院神经内科，广东阳江 529500

他汀类药物预防蛛网膜下腔出血患者迟发性脑血管痉挛的疗效

岑雄图 黄树栋
广东省阳江市人民医院神经内科，广东阳江 529500

目的探析他汀类药物预防蛛网膜下腔出血（SAH）患者迟发性脑血管痉挛（DCVS）的效果。 方法 选择广东省阳江市人民医院2013年5月～2014年5月收治的首次诊断为SAH患者40例，随机分为两组，各20例。所有患者均予以止血、脱水降颅压及尼莫地平静滴治疗，观察组口服辛伐他汀20 mg/d，治疗2周，对照组予以安慰剂，对比两组疗效。结果观察组DCVS发生率[5.0%（1/20）]显著低于对照组[35.0%（7/20）]，治疗后大脑中动脉平均血流速度[（111.8±10.6）cm/s]显著低于对照组[（130.5±13.4）cm/s]，差异均有统计学意义（P＜0.05、P＜0.01）；观察组并发症发生率[5.0%（1/20）]低于对照组[25.0%（5/20）]，治疗后Hunt-Hess分级Ⅰ级患者较多，Ⅱ～Ⅳ级患者少于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论SAH患者使用他汀类药物可发挥DCVS预防作用，改善脑血流速度和临床症状，降低并发症发生风险，提高预后。

他汀类药物；蛛网膜下腔出血；迟发性脑血管痉挛；预防

蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是45岁以下脑卒中患者的重要类型，发病率约为6/10万，致死率和致残率均较高，部分患者预后不良的原因是迟发性脑血管痉挛（delayed cerebral vasospasm，DCVS）[1]。DCVS多发生在发病后4～10 d，可导致脑出血和神经功能缺损。目前研究证实使用尼莫地平和三“H”治疗可防治SAH患者DCVS[2]。他汀类药物是一线降脂药，且具有诸多降脂之外的作用，可增加脑血容量和促进血管、神经修复。本项目组（项目负责人黄树栋）根据阳江市科技计划项目《他汀类药物预防蛛网膜下腔出血患者迟发型脑血管痉挛的研究》设计，纳入部分首次诊断的SAH患者，预防性使用他汀类药物，观察疗效，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾分析40例2013年5月～2014年5月在广东省阳江市人民医院接受治疗的首次诊断SAH患者。入选标准：符合SAH诊断标准[3]者，满足以下条件：①急性起病，有头痛、呕吐症状；②脑膜刺激征阳性，腰穿为均匀性脑脊液；③经CT证实，并排除血肿、脑实质出者；首次发作者；排除严重心、肝、肾功能障碍者。所有患者按照随机原则分为两组，各20例。观察组男9例，女11例；年龄31～69岁，平均（50.4±6.7）岁；发病后3～36 h入院，平均（18.5±3.6）h；根据CT表现Fisher分级，Ⅰ级3例（15.0%），Ⅱ级10例（50.0%），Ⅲ级7例（35.0%）；根据Hunt-Hess分级，Ⅱ级5例（25.0%），Ⅲ级8例（40.0%），Ⅳ级7例（35.0%）。对照组男8例，女12例；年龄33～71岁，平均（50.6±6.6）岁；发病后3～32 h入院，平均（18.3±3.7）h；根据CT表现Fisher分级，Ⅰ级2例（10.0%），Ⅱ级12例（60.0%），Ⅲ级6例（30.0%）；根据Hunt-Hess分级，Ⅱ级6例（30.0%），Ⅲ级9例（45.0%），Ⅳ级5例（25.0%）。两组患者的性别、年龄、入院时间、Fisher分级及Hunt-Hess分级等基线特征比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

患者入院后接受统一基本支持治疗，常规包括镇静、绝对卧床休息，保证患者大便通畅，此外还可给予常规止血药物以及利尿药物以降低颅内压，并给予尼莫地平静滴等对症治疗。尼莫地平使用方法：起始按0.5 mg/h尼莫地平（厂家：拜耳制药；规格：50 mL/ 10 mg；批号：105403）给药，2 h后，增至1.0 mg/h，连续使用20 mg，持续输注至SAH后10～14 d。观察组每天口服20 mg辛伐他汀（厂家：杭州默沙东制药；规格：20 mg/片；批号：190001），治疗2周，对照组予以安慰剂。

1.3 观察指标

所有患者均在发病1周内行全脑血管造影（DSA）检查，并于7～10 d或有临床症状时行经颅多普勒（TCD）检查。比较两组DCVS发生率，再出血、脑积水、脑内血肿等并发症发生率，治疗前后大脑中动脉平均血流速度（VMCA）及治疗后Hunt-Hess分级情况。

1.4 判断和评价方法

迟发性DCVS诊断标准[4]：联合TCD、DSA检查结果做最终诊断，患者临床有迟发型神经功能损伤表征，在排除电解质紊乱、代谢因素影响及毒性损害的情况下，采用TCD检查发现VMCA超过120 cm/s；DSA结果显示脑血管变细、显影不清楚等痉挛表征。

1.5 统计学方法

采用统计软件SPSS 16.0处理相关数据，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组迟发性DCVS发生率比较

两组患者均顺利完成治疗，观察组DCVS发生率为5.0%（1/20），对照组为35.0%（7/20），差异有统计学意义（χ2=3.91，P＜0.05）。

2.2 两组并发症发生情况比较

观察组并发症发生率与对照组比较，差异无统计学意义（χ2=1.76，P＞0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后VMCA比较

两组患者治疗前VMCA比较差异无统计学意义（P＞0.05），观察组治疗后VMCA显著低于对照组，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。见表2。

2.4 两组治疗后Hunt-Hess分级情况比较

观察组整体临床症状改善优于对照组，Ⅰ级患者较多，Ⅱ级～Ⅳ级患者少于对照组，但差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。

3 讨论

研究显示，随着人们生活水平的不断提高，心血管疾病患者越来越多，其对人类生命健康造成严重影响。DSA资料表明，DCVS在SAH患者中的发生率高达70%，其中仅20%～30%出现脑血管痉挛症状[5]，可导致迟发性缺血性脑损害、严重的脑组织缺血甚至脑梗死。尽管采取积极治疗措施，仍会有超过半数的患者最终发展成为脑梗死[6-7]。

多年来，诸多学者在SAH基础和临床研究方面做了大量工作，但截至目前，SAH后DCVS的发病机制尚不完全清除，亦未探索出有效的临床治疗方法。有学者认为引起SAH后DCVS因素较多，其共同作用导致该现象的发生，而目前临床治疗多只针对其中某一环节予以干预，以致治疗效果并不理想。笔者认为，最为有效的治疗方式是在应用最少药物的前提下有效作用于多个发病环节，取得良好治疗效果，此外还能够降低临床不良反应的发生，减少药物费用以减轻患者的经济负担。目前，临床普遍认为SAH后DCVS与血管收缩物质分泌增加或代谢减少、炎性反应、氧合血红蛋白、离子通道紊乱、一氧化氮合成减少、血管细胞增殖和凋亡失衡等因素相关[8-9]。DCVS一旦发生则难以控制，后果严重，目前尚无明显有效的药物治疗措施。因此，大多数研究都重点关注DCVS的预防。研究表明，内皮细胞功能损伤、一氧化氮与内皮素-1平衡失调、炎性因子作用对其发病具有较紧密的影响[10-11]。临床观察可发现，广泛应用的降脂药他汀类药物能够有效发挥除降血脂以外的作用，例如抑制炎症因子表达、抗感染、保证内皮细胞功能正常发挥、促进一氧化氮的生成、减少黏附分子的表达、免疫抑制等作用[12-13]。因此深入研究他汀类药物对脑血管痉挛的治疗对降低SAH后DCVS具有重要意义。

有实验表明，他汀类药物具有通过增加一氧化氮合成酶增加绝对脑血流量的作用[14]。脑缺血实验研究提示，他汀类药物可发挥减少血小板活化，促进血管和神经发生的作用[15]。他汀类药物具有十分明确的抗感染作用，有效对患者血脂水平进行调节，同时对动脉血管内皮功能进行调节，能够较好地预防动脉粥样硬化疾病的出现，预防缺血性卒中的发生，且药物并发症、禁忌证少，价格便宜，服用方便，可最大限度地减少不良反应的发生。因此，使用他汀类药物预防SAH后DCVS可能是提高预后的新出路。已有报道提示，他汀类药物能够预防DCVS，并发挥神经保护作用[16]。他汀类药物预防DCVS作用机制如下[17-18]：①其能够有效抑制HMG-COA还原酶活性，降低细胞内胆固醇含量，减少能量代谢以起到影响脑血管收缩的作用，降低压力负荷；②其与一氧化氮结合，有效增加脑动脉血流量，同时改善灌注情况，延缓脑动脉狭窄发展速度，促进脑部功能改善，减少意外事件的发生；③DCVS与缺血密不可分，该类药物可促进生成胶原组织，增加纤维帽的稳定性，维持血液稳定，避免缺血性事件的发生；④通过调节粒细胞黏附分子以及内皮细胞等功能，降低炎性因子的表达，起到有效抗炎作用，控制疾病发生；⑤平滑肌细胞凋亡不足是内膜损伤后致使管腔狭窄的重要因素之一，他汀类药物具有诱导血管壁平滑肌细胞凋亡的作用，平衡平滑肌细胞的凋亡和增殖，防止管腔狭窄。辛伐他汀作为HMG-COA还原酶抑制剂，可抑制胆固醇合成，上调肝细胞低密度脂蛋白受体，降低低密度脂蛋白胆固醇，升高高密度脂蛋白胆固醇水平；同时还能够增加一氧化氮的合成，起到抗感染及促进内皮功能发挥的作用，以便有效改善脑组织血液供应情况，以减少缺血性伤害及卒中风险。

本研究对20例SAH患者预防性使用辛伐他汀治疗，结果表明，观察组DCVS发生率为5.0%，对照组为35.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示他汀类药物可有效降低SAH患者DCVS的发生风险，对患者预后有较大的改观。这与相关报道结果一致[13]。其作用机制与辛伐他汀类似，即能够增加一氧化氮合成酶含量并促进其合成，增加内皮细胞生成一氧化氮。与此同时，其可以发挥抗感染作用，减弱SAH后血管局部炎症，减少组织损伤，维持血管正常功能，进而解除DCVS。观察组治疗后VMCA显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组VMCA基本恢复正常，而对照组仍高于120 cm/s。提示他汀类药物具有改善脑血流速度的作用。观察组并发症发生率为5.0%，对照组并发症发生率为25.0%，观察组并发症发生率低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。这可能是样本量少造成的，提示他汀类药物具有降低并发症风险、提高预后的趋势。此外，观察组治疗后Hunt-Hess分级情况优于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。这与样本数少有关，该趋势提示他汀类药物可改善SAH患者症状，预防DCVS。由此可得，早期及时对自发性SAH患者使用辛伐他汀治疗效果明显，安全性较高，耐受情况较好；能有效治疗SAH引起的脑血管痉挛，此外还能促进脑血管的自我调节，减少相关神经功能障碍的发生。

综上所述，SAH患者使用他汀类药物可发挥DCVS预防作用，改善脑血流速度和临床症状，降低并发症发生，同时提高预后效果。但临床仍需进行进一步研究，以探索出最佳药物使用量以提高辛伐他汀治疗SAH的效果，以便更高效地开展临床救治工作。因此在日后工作中要更加注意病例观察，深入研究，以期达到最佳效果。

[1]王青松，李钢.蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛发病机制的研究新进展[J].中华神经医学杂志，2013，12（4）：422-425.

[2]于亮.尼莫地平防治创伤性蛛网膜下腔出血早期脑血管痉挛[J].中国中西医结合急救杂志，2011，18（3）：185-186.

[3]Servadei F，Picetti E.Traumatic subarachnoid hemorrhage[J]. World Neurosurg，2014，82（5）：597-598.

[4]Sarrafzadeh AS，Vajkoczy P，Bijlenga P，et al.Monitoring in neurointensive care-the challenge to detect delayed cerebral ischemia in high-grade aneurysmal SAH[J]. Front Neurol，2014，（5）：134.

[5]韦英海，吴振宏，欧阳强，等.老年蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛患者黏附分子与细胞因子的表达[J].中国老年学杂志，2012，32（6）：1157-1158.

[6]马辉，张涛，郭尚林，等.创伤性蛛网膜下腔出血后血管内皮生长因子与脑血管痉挛的相关性研究[J].中华创伤杂志，2013，29（1）：21-24.

[7]刘光健，陈俊，王云甫，等.蛛网膜下腔出血患者脑血管痉挛相关危险因素回顾性研究[J].中国神经精神疾病杂志，2010，36（9）：554-556.

[8]吕莉，王志芳，呼延良，等.阿司匹林联合辛伐他汀治疗急性脑梗死的临床疗效及对血液流变学的影响[J].世界最新医学信息文摘：电子版，2014，（3）：85-86.

[9]Mori K，Yamamoto T，Nakao Y，et al.Novel neuroprotective effect of cisternal and intra-cerebral magnesium sulfate solution infusion on delayed cerebral death in rat hippocampal neurons after transient global ischemia[J]. Brain research，2012，1480：72-80.

[10]Sanelli PC，Anumula N，Gold R，et al.Outcomes-based assessment of a new reference standard for delayed cerebral ischemia related to vasospasm in aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Academic Radiology，2012，19（9）：1066-1074.

[11]Woitzik J，Dreier JP，Hecht N，et al.Delayed cerebral ischemia and spreading depolarization in absence of angiographic vasospasm after subarachnoid hemorrhage[J]. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism，2012，32（2）：203-212.

[12]Strong AJ，Mac Donald RL.Cortical spreading ischemia in the absence of proximal vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage：evidence for a dual mechanism of delayed cerebral ischemia [J].Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism，2012，32（2）：201-202.

[13]Su SH，Xu W，Hai J，et al.Effects of statins-use for patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage：a metaanalysis of randomized controlled trials[J].Sci Rep，2014，4：4573.

[14]Rowland MJ，Hadjipavlou G，Kelly M，et al.Delayed cerebral ischaemia after subarachnoid haemorrhage：looking beyond vasospasm[J].British Journal of Anaesthesia，2012，109（3）：315-329.

[15]刘辉.瑞舒伐他汀治疗高血脂症无症状性脑缺血疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2012，21（34）：3819-3820.

[16]余秀.阿托伐他汀防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的临床观察[J].现代实用医学，2010，22（11）：1267-1268，1302.

[17]唐霍全，仝海波，光俊荣，等.阿托伐他汀对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的干预作用[J].中西医结合心脑血管病杂志，2010，8（4）：463-464.

[18]马健浩.瑞舒伐他汀对维持性血透心血管疾病发生率的影响[J].现代医院，2013，13（5）：20-22.

Effects of statins on the prevention of subarachnoid hemorrhage of patients with delayed cerebral vasospasm

CEN Xiongtu HUANG Shudong
Department of Neurology,Yangjiang People's Hospital,Guangdong Province,Yangjiang 529500,China

ObjectiveTo explore and analyze the effects of statins on the prevention of subarachnoid hemorrhage(SAH) of patients with delayed cerebral vasospasm (DCVS).Methods Forty cases of patients with first diagnosed SAH from May 2013 to May 2014 in Yangjiang People's Hospital were selected and divided into two groups of 20 cases randomly. All patients were given homeostasis,dehydration,intracranial pressure reduction,and intravenous nimodipine treatment. Observation group was treated with Simvastatin 20 mg/d for two weeks,while control group was treated with placebo. The effects of both groups were compared.Results DCVS rate of observation group[5.0%(1/20)]was significantly lower than the control group[35.0%(7/20)].After treatment,VMCA[(111.8±10.6)cm/s]of observation group was significantly lower than the control group [(130.5±13.4)cm/s].The differences were statistically significant(P＜0.05,P＜0.01); complication rate of observation group[5.0%(1/20)]was lower than the control group[25.0%(5/20)].After treatment, patients with Hunt-HessⅠ level were more,patients withⅡ toⅣ level were less than control group,the differences were not statistically significant(P＞0.05).Conclusion Statins are effective in the prevention of DCVS for patients with SAH,which can improve cerebral blood flow velocity and clinical symptoms,reduce the risk of complications,and improve prognosis.

Statins;Subarachnoid hemorrhage;Delayed cerebral vasospasm;Prevention

R743.3

A

1673-7210（2015）03（c）-0142-04

2014-09-18本文编辑：张瑜杰）

广东省阳江市科技计划项目。