利拉鲁肽对三联治疗后糖化血红蛋白仍不达标2型糖尿病患者的疗效

陈频 黄勤第二军医大学附属长海医院，上海 200433

利拉鲁肽对三联治疗后糖化血红蛋白仍不达标2型糖尿病患者的疗效

陈频 黄勤▲
第二军医大学附属长海医院，上海 200433

目的观察利拉鲁肽对三联治疗后糖化血红蛋白（HbA1c）仍不达标的2型糖尿病患者的有效性和安全性。方法选择2011年11月～2013年3月就诊于南京军区福州总医院的已应用甘精胰岛素联合促泌剂和二甲双胍、稳定疗程≥2个月但HbA1c控制仍不佳（9.0%～12.0%）的2型糖尿病患者76例，在保持原治疗方案的基础上分为加用每日1次的利拉鲁肽（利拉鲁肽组，38例）和每日3次的门冬胰岛素（门冬胰岛素组，38例）。于治疗前及治疗24周末检测HbA1c、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG）、体重、血压、胰岛素、C肽和血脂等指标。结果治疗24周末，利拉鲁肽组37例及门冬胰岛素组35例完成随访。利拉鲁肽组HbA1c及HbA1c≤7%的达标率与门冬胰岛素组比较，差异无统计学意义[（7.0±0.6）%比（6.2±1.2）%、67.6%比65.7%，P＞0.05]；利拉鲁肽组30 min胰岛素增量与葡萄糖增量比值（ΔI30/ΔG30）较门冬胰岛素组增高[（6.82±1.70）比（4.96±1.20），P＜0.05]。 利拉鲁肽组胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）较门冬胰岛素组降低[（3.17±1.54）比（4.58±1.79），P＜0.05]。利拉鲁肽组复合终点达标率（HbA1c≤7%且无低血糖发生及无体重增加）较门冬胰岛素组达标率高（54.3%比35.1%，P＜0.05）。利拉鲁肽组患者对治疗方案的满意度较门冬胰岛素组明显增加 （P＜0.05）。结论 加用每日1次的利拉鲁肽较每日3次门冬胰岛素对已采用甘精胰岛素联合促泌剂和二甲双胍治疗HbA1c仍控制不佳的2型糖尿病患者，具有更好的临床效果，患者满意度好。

2型糖尿病；利拉鲁肽；门冬胰岛素；疗效；满意度

2型糖尿病（T2DM）的主要发病机制核心是渐进性的胰岛β细胞功能下降，随着疾病的进展，相当比例的患者虽采用甘精胰岛素联合促泌剂和二甲双胍两种口服降糖药治疗仍不能实现血糖的良好管理，而必须加用餐时胰岛素以弥补胰岛β细胞功能缺陷，但口服降糖药和外源性胰岛素并不能有效遏制胰岛β细胞功能的进行性衰竭，还存在低血糖和体重增加等风险。本研究旨在比较加用每日1次人胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物利拉鲁肽与每日3次餐时胰岛素类似物门冬胰岛素对已采用甘精胰岛素联合促泌剂和二甲双胍两种口服降糖药治疗糖化血红蛋白（HbA1c）仍控制不佳的长病程T2DM临床获益及满意度。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年11月～2013年3月就诊于南京军区福州总医院的T2DM患者，按本研究的入排标准共筛选出合格的患者76例。本研究方案获得南京军区福州总医院伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

入选标准：符合1999年WHO标准诊断的T2DM患者，病程5～20年，年龄38～75岁，已应用甘精胰岛素（≥30 U/d）联合促泌剂（日剂量≥最大推荐剂量）和二甲双胍（1000 mg/d），并稳定疗程≥2个月HbA1c控制仍不佳（9.0%～12.0%），体重指数20～35 kg/m2。

排除标准：1型糖尿病患者；合并糖尿病急性并发症者；肝肾功能损害者；严重的心脑血管疾病者；妊娠或哺乳期妇女；已知的或可能对利拉鲁肽过敏。

退出标准：治疗中出现严重不良事件而不宜继续当前治疗；依从性差，无法按要求随访；以任何理由要求退出者。

1.2 方法

76例患者随机分为利拉鲁肽组（n=38）和门冬胰岛素组（n=38），两组在保持原治疗方案的基础上分别加用每日1次的利拉鲁肽和每日3次的门冬胰岛素。利拉鲁肽以睡前皮下注射0.6 mg起始，1周后剂量滴定至1.2 mg；门冬胰岛素分别于三餐前8 U起始，按照监测连续3 d三餐后血糖滴定剂量。两种药物均为诺和诺德公司产品。随访24周，共72例完成随访，利拉鲁肽组37例，门冬胰岛素组35例。脱落原因：利拉鲁肽组均为经济欠佳，门冬胰岛素组均为不接受每日多次胰岛素注射。

1.3 检测指标

治疗前及治疗24周末HbA1c、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG）及体重、体重指数、腰围、血脂谱、淀粉酶、肝肾功和心电图、甲状腺彩超等；记录随访期间低血糖事件发生。HbA1c采用拜耳DCA2000型糖化血红蛋白分析仪检测，空腹血糖和餐后血糖采用己糖激酶法，胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）采用脂酶法，胰岛素和C肽采用ADVIA Centaur自动化学发光免疫分析仪测定，肝肾功均用Olympus AU2700全自动生化仪测定。轻度低血糖定义为有低血糖症状、血糖值＜3.9 mmol/L且能自行处理。

此外，参照糖尿病治疗满意度问卷（DTSQ）[1]进行评价。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；等级资料采用秩和检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组T2DM患者一般资料的比较

治疗24周末，与治疗前比较，利拉鲁肽组体重、体重指数、腰围、收缩压均呈明显下降（P＜0.05），门冬胰岛素组体重、体重指数、腰围均增加（P＜0.05），收缩压较治疗前无明显变化（P＞0.05）。利拉鲁肽组体重、腰围、体重指数、收缩压均低于门冬胰岛素组（P＜0.05或P＜0.01），两组间舒张压差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组患者糖代谢各项指标的比较

治疗24周末，与治疗前比较，利拉鲁肽组HbA1c、FBG及2hPBG均明显下降，门冬胰岛素组HbA1c、FBG及2hPBG也均明显下降。组间比较，利拉鲁肽组HbA1c与门冬胰岛素组相当 （P＞0.05），利拉鲁肽组ΔI30/ΔG30较门冬胰岛素组增高（P＜0.01），利拉鲁肽组胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）较门冬胰岛素组降低（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组T2DM患者脂代谢指标的比较

治疗24周末，与治疗前比较，利拉鲁肽组TG下降（P＜0.01），TC、LDL-C、HDL-C均无明显变化（P＞0.05）；门冬胰岛素组TC、TG、LDL-C、HDL-C均无明显变化（P＞0.05）。治疗24周末，与门冬胰岛素组比较，利拉鲁肽组TG明显降低（P＜0.05），TC、LDL-C、HDL-C组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 两组患者HbA1c达标率及复合终点达标率的比较

治疗24周末，比较两组HbA1C达标率（HbA1c≤7%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。但复合终点达标率（HbA1c≤7%且无低血糖发生及无体重增加），利拉鲁肽组明显高于门冬胰岛素组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.5 两组患者不良反应的比较

治疗过程中，两组糖尿病患者均未发生严重不良反应。利拉鲁肽组胃肠道不良反应发生率较高，但患者可耐受，多发生在第1～2周时间以内。两组患者均无严重低血糖事件发生，利拉鲁肽组比门冬胰岛素组轻度低血糖发生率低，差异有统计学意义（P＜0.05）。此外，两组血常规、肝肾功能、淀粉酶、心电图及甲状腺彩超均未发现明显异常。

2.6 两组患者满意度的比较

治疗24周末，与门冬胰岛素组比较，利拉鲁肽组对体重控制、血糖控制、病情控制、治疗效果及生活质量的满意度均明显增高，仅对治疗费用满意度较低（P＜0.05）。见表5。

3 讨论

T2DM在发展中国家呈逐年上升趋势，2013年IDF糖尿病地图显示中国已成为全球糖尿病人口数量最大国家，而且中国糖尿病的诊断率及治疗达标率均不容乐观。T2DM的主要发病机制核心是渐进性的胰岛β细胞功能下降，随着疾病的进展，相当比例的患者虽采用甘精胰岛素联合促泌剂和二甲双胍两种口服降糖药治疗仍不能达到良好控制血糖的目的，而必须加用餐时胰岛素以弥补胰岛β细胞功能缺陷，但口服降糖药和外源性胰岛素并不能有效遏制胰岛β细胞功能的进行性衰竭，而且还存在出现低血糖及体重增加等事件的风险，这是T2DM患者在长期应用口服降糖药及胰岛素治疗的过程中面临的不可逾越的极大困难。一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。同时，体重的增加也增大了糖尿病患者发生心血管事件的独立风险，导致患者对治疗方案的满意度差，不能坚持与医师合作共同管理血糖。所以近年来，国内外糖尿病防治指南从之前的强调疗效转变为当今以患者为中心、兼顾疗效和安全性的理念。因此肠促胰岛素类药物具有多靶点的作用机制，为临床应用带来了希望，在指南中的推荐地位渐升。

胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）是人体肠道L细胞因摄食刺激分泌的肠促胰素，具有多靶点调节血糖的生理作用：作用胰岛β细胞促进胰岛素分泌；作用胰岛α抑制胰高血糖素分泌；减少肝糖输出；增加外周组织对葡萄糖的利用；还可延缓胃排空、增加饱腹感、减少食物摄取而减轻体重[2-3]；在动物模型及体外试验中，GLP-1还可以促进β细胞的增殖和新生、抑制β细胞凋亡而增加β细胞的总量[2]。值得强调的是，GLP-1的降糖作用呈葡萄糖浓度依赖性，极大地减少餐后血糖的波动和降低胰岛素诱发的低血糖事件的发生[4]。但与正常人对比，当糖尿病发生时，患者体内GLP-1的表达水平明显降低，且天然GLP-1易被二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解，半衰期特别短，只有2～3 min。利拉鲁肽是一种人GLP-1类似物，其化学结构是在天然GLP-1分子上将第34位的赖氨酸替换成精氨酸，第26位增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链而形成，与天然GLP-1有着97%的氨基酸序列一致性，从而既保留了天然GLP-1的功效又克服了其易降解的缺点，利拉鲁肽药代动力学提示其半衰期可达13 h，临床常规用法为每日皮下注射1次即能达到24 h血糖控制[5]。

已经发表的全球多中心利拉鲁肽三期系列临床研究（LEAD 1～6）结果表明：与对照药物比较，利拉鲁肽对T2DM患者无论是单药治疗、联合单种口服降糖药、还是联合两种口服降糖药均达到有效降低空腹血糖（1.1～1.6 mmol/L）、2hPBG（1.6～2.7 mmol/L）和HbA1c（1.0%～1.5%），显著改善T2DM患者的β细胞功能，不增加低血糖发生风险，并使患者的体重平均减少2～3 kg、收缩压下降2～6 mm Hg，改善患者的血脂谱、脑利钠肽和高敏C反应蛋白等心血管危险因素[6-11]。文献也比较利拉鲁肽与其他GLP-1类似物如艾塞那肽、利西那肽及阿必鲁肽的作用特点[11-13]，但对于已采用基础胰岛素联合促泌剂和二甲双胍两种口服降糖药治疗HbA1c仍控制不佳的长病程T2DM患者，文献尚未见相关报道。

本研究设计为期24周，旨在比较加用每日1次人胰高血糖素样肽1类似物利拉鲁肽与每日3次餐时胰岛素类似物门冬胰岛素对已采用甘精胰岛素联合促泌剂和二甲双胍两种口服降糖药治疗HbA1c仍控制不佳的T2DM患者的临床获益及满意度，特别是采用ΔI30/ΔG30指标反映胰岛β细胞早相分泌及对葡萄糖处置功能，采用HOMA-IR评价胰岛素敏感性，采用HbA1c≤7%且无低血糖及体重增加的复合达标率评价兼顾实现血糖良好控制和降低低血糖、体重增加发生风险的临床获益。复合终点是指在一个终点定义中纳入多个相关终点，有利于对一系列重要的慢性疾病特征进行综合考量[14]。对于已采用甘精胰岛素联合促泌剂和二甲双胍两种口服降糖药治疗糖化血红蛋白仍控制不佳的长病程T2DM患者，采用HbA1c≤7%且无低血糖及体重增加的复合达标率评价综合临床获益具有实用价值。

本研究结果显示：治疗24周末，利拉鲁肽组HbA1c均值及达标率与门冬胰岛素组相当（P＞0.05），但利拉鲁肽组ΔI30/ΔG30较门冬胰岛素组增高（P＜0.01），HOMA-IR较门冬胰岛素组降低（P＜0.05），而且利拉鲁肽组HbA1c≤7%且无低血糖及体重增加的复合达标率显著优于门冬胰岛素组（P＜0.05）。说明对已采用甘精胰岛素联合促泌剂和二甲双胍两种口服降糖药治疗HbA1c仍控制不佳的T2DM患者加用每日1次的利拉鲁肽相比于每日3次的门冬胰岛素可以通过改善胰岛素分泌功能、改善胰岛素抵抗等多靶点作用机制，在实现良好血糖管理、平衡体重增加等风险具有与餐时胰岛素不同的独特的临床获益。本研究结果还显示：治疗24周末，与门冬胰岛素组比较，利拉鲁肽组患者对体重控制、血糖控制、病情控制、治疗效果及生活质量的满意度均明显增高（P＜0.05），但对治疗费用满意度较低（P＜0.05）。说明利拉鲁肽价格虽贵，但在本研究中其临床综合应用价值却得到了患者的认可，这与国内文献报道的患者对利拉鲁肽治疗满意度调查及使用评价结果一致[15]。

综上所述，对已采用甘精胰岛素联合促泌剂和二甲双胍两种口服降糖药治疗HbA1c仍控制不佳的长病程T2DM患者的管理是一场漫长而艰难的旅程，加用每日1次的利拉鲁肽较每日3次门冬胰岛素可以一定程度更好地改善β细胞分泌功能及胰岛素敏感性，实现有效控制血糖、减少体重增加及低血糖风险的治疗方法，也得到了患者的认可。本研究的不足之处是样本量小，今后仍有待更大样本量、甚至是多中心的临床验证其应用价值。

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Effect of Liraglutide on type 2 diabetes mellitus HbA1cinadequately controlled with three-agent combined treatment

CHEN Pin HUANG Qin▲
Changhai Hospital Affiliated to Second Military Medical University,Shanghai 200433,China

ObjectiveTo observe Liraglutide on type 2 diabetes mellitus HbA1cinadequately controlled with three-agent combined treatment.Methods From November 2011 to March 2013,in Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command,76 patients with type 2 diabetes mellitus,and using insulin glargine combined insulin secretagogues agent and metformin,course of treatment≥2 months,but HbA1cinadequately controlled(9.0%-12.0%).The patients keeped the original treatment,and bases on it,patients were given Liraglutide once/d (Liraglutide group,38 cases)and insulin aspart 3 times/d (insulin aspart group,38 cases),HbA1c,FBG,2hPBG,body weight,blood pressure,lipid and so on were arranged to measured before treatment and after 24 weeks treatment.Results After 24 weeks treatment,there were 37 patients in Liraglutide group,35 patients in insulin aspart group.The differences of the success rate of HbA1cand HbA1c≤7%between Liraglutide group and insulin aspart group[(7.0±0.6)%vs(6.2±1.2)%,(67.6%vs 65.7%),P＞0.05)], (ΔI30/ΔG30)in liraglutide group was significantly higher than that in insulin aspart group[(6.82±1.70)vs(4.96±1.20),P＜0.05].HOMA-IR in liraglutide group was significantly lower than that in insulin aspart group[(3.17±1.54)vs(4.58±1.79), P＜0.05].The composite endpoint subjects reaching percentage(HbA1c≤7%with no hypoglycemia and no weight gain) in Liraglutide group was significantly higher than that in Insulin aspart group(54.3%vs 35.1%,P＜0.05).The degree of satisfaction in Liraglutide group was significantly higher than that in insulin aspart group(P＜0.05).Conclusion Compared with insulin aspart，Liraglutide plays a good efficacy and degree of satisfaction in patients with type 2 diabetes mellitus and HbA1cinadequately controlled on insulin glargine combined insulin secretagogues agent and metformin.

Type 2 diabetes mellitus;Liraglutide;Insulin aspart;Efficacy;Degree of satisfaction

R587.1

A

1673-7210（2015）03（c）-0064-05

2014-12-20本文编辑：苏 畅）

全军医学科学技术研究“十二五”计划（编号CW SIIJ254）。

陈频（1969.11-），女，副主任医师，第二军医大学2012级内分泌与代谢病专业在读博士研究生；研究方向：糖尿病及其慢性血管并发症发病机制及临床应用。

▲通讯作者