丙肝相关性冷球蛋白血症1病例报道及文献复习



丙肝相关性冷球蛋白血症1病例报道及文献复习

隋殿晶1,张磊1,罗曼宇1,董长青1,关岩*，罗萍1*

(1.吉林大学第二医院 肾病内科，吉林 长春130041；2.梅河口市中心医院 肾病内科，吉林 梅河口)

1临床资料

患者，女，58岁，身高160 cm，体重58 kg。该患因间断性双下肢浮肿8 个月、蛋白尿1个月于2012-12-17首次入住本院。患者主诉：于入院前8 个月无明显诱因出现双下肢水肿，就诊于当地医院，化验尿常规及肾功能均未见异常，此后水肿反复出现，间断复查尿常规及肾功能，未见明显异常。但入本院前1个月在当地化验发现尿蛋白 2+，遂在当地住院保肾、降蛋白治疗后未见明显好转，为求系统诊治来我院。问诊：患者发病后时有乏力、全身不适，无关节疼痛、雷诺现象；双下肢紫癜样色素沉着 5 年，遇冷加重。查体：血压 155/85 mmHg，颜面部无水肿，心肺腹查体未见异常，双下肢轻度浮肿，可见大片暗红色紫癜样色素沉着，未突出皮肤，无压痛。辅助检查：血红蛋白93g/L、白细胞6.7×109/L、血小板207×109/L；血沉74.0 mm，免疫球蛋白定量+补体C3、

C4+风湿三项：IgG10.7 g/L、IgM3.4 g/L、IgA1.85 g/L、补体C3 91.6 mg/dl、补体C4<1.67 mg/dl、类风湿因子459.0 IU/ml，ANA谱未见异常；乙肝两对半、梅毒抗体、HIV抗体检测未见异常，丙肝病毒抗体(+)，丙肝病毒定量为1.12×107IU/ml，肝谷草转氨酶31 U/L、总蛋白43.8 g/L、白蛋白22.5 g/L；肾功能未见异常，尿蛋白为3+、潜血3+、尿白细胞12.1/HP、尿红细胞627.9/HP，24小时尿蛋白定量为3.65 g，冷球蛋白定性试验为阳性。鉴于上述情况，本院于2012-12-25行肾穿活检，结果：免疫荧光：IgA (+-)，IgM(2+)，IgG(+)，C3(2+)，C4(-)Clq(+)，Fib(-)。光镜全片可见到 37 个完整肾小球，部分体积增大，2 个小球全球硬化，其中 1 个伴纤维性新月体形成。肾小球系膜细胞和内皮细胞弥漫性重度增生，伴内皮细胞空泡变性，毛细血管腔内可见微血栓形成，大部分毛细血管袢开放受限。肾小管上皮细胞灶状颗粒变性，小灶状萎缩，偶见蛋白管型。肾间质水肿，灶状炎细胞浸润，尤以血管周围为著。部分小动脉壁略增厚，PAM+Masson染色可见弥漫性双轨，未见钉突，内皮下及系膜区可见弥漫性嗜复红物质沉积。病理诊断：膜增生性肾小球肾炎(丙肝相关性冷球蛋白血症性MPGN 可能性大)。骨穿结果为增生性骨髓象。根据以上检查结果， 本院临床诊断为：丙型病毒性肝炎、冷球蛋白血症、冷球蛋白血症性肾损害、高血压病3级(极高危险组)、贫血、尿路感染。结合骨穿及相关科室会诊，且因患者HCV-RNA病毒定量大，本院于2012-12-19开始给予干扰素α500万 IU qod 皮下注射，同时给予纠正贫血、降压、抗炎等治疗。于2013-1-30复查丙肝病毒定量示小于最低检出值，并在继续使用干扰素的情况下，开始使用糖皮质激素(甲强龙40mg，qd 静点)，间断复查肝肾功、血常规、尿常规及 24 小时尿蛋白定量及丙肝病毒定量，病情平稳，共治疗2个月，蛋白定量减少至1.95g。患者于 2013-02-26 出院后坚持遵医嘱口服糖皮质激素(甲泼尼龙片40 mg qd)、降压药物及注射干扰素，未出现水肿症状。2013-03-14 来本院复查，查尿蛋白2+、24小时尿蛋白定量1.2 g、白蛋白36.3 g/L，肾功、离子未见异常。病情控制尚可，无不适症状，甲泼尼龙片逐渐减量至每日16mg。2013-08-26患者再次因乏力伴发热15天住入本院，其发热特点为每次应用干扰素次日发作，体温最高为38.2℃，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急等症状。入院时查体：体温37.0℃，血压160/80 mmHg，心肺腹查体未见异常，双下肢可见大片紫癜样皮疹，无压痛。双下肢未见水肿。辅助检查：白蛋白40.2 g/l，血肌酐81.8 μmol/l，血白细胞18.3×109/L、血红蛋白108 g/L、血小板154×109/L，尿蛋白2+、尿白细胞81.3/HP。胸部CT显示气管炎。腹部彩超未见异常。2013-8-30丙肝病毒定量为小于最低检出值。临床诊断同前，糖皮质激素量不变(甲泼尼龙片16 mg qd 口服)，因患者持续发热原因不排除应用干扰素所致，且丙肝病毒定量小于最低检出值，故而停用干扰素。2013-09-17复查胸部CT结果显示双肺炎性改变、双肺结节影、双侧胸腔积液、双侧胸膜增厚。多次血培养出人葡萄球菌人亚种，根据药敏结果，本院于2013-09-20开始用利奈唑胺抗感染，由于患者体温仍居高不下，给予加用美罗培南、米卡芬净联合抗感染治疗，2天后患者热退。2013-09-23患者出现全血象逐渐下降，故辅以升白细胞、升血小板、促红素等药物治疗。随后患者逐渐出现少尿，从2013-11-16起血肌酐开始升高(190 μmol/l)，复查丙型肝炎病毒定量>5×107IU/ml，因干扰素已停用，故不排除丙型肝炎病毒复制活跃加重肾脏损害，由于血肌酐进行性升高，于2013-11-20给予股静脉置管后行CRRT治疗。2013-11-20复查胸部CT结果提示肺部感染较前加重，双侧胸腔积液量增多。患者病情持续加重，并发生休克，于2013-11-22患者抢救无效临床死亡。

2讨论

有报道约1/3的HCV相关性混合型冷球蛋白血症患者存在肾脏损害[1]。根据Tarantino[2]等关于冷球蛋白血症肾炎的诊断标准①血清中检测出冷球蛋白；②临床上有血尿、蛋白尿等肾脏损害表现；③肾活检病理符合冷球蛋白血症肾病的病理特点；其他临床特点如紫癜、类风湿因子阳性，冷球蛋白血症的诊断中冷球蛋白定量检测十分重要，但由于本院条件所限，未能进行冷球蛋白的定量检测，仅进行了定性检测，但结合患者肾活检病理结果、临床表现及辅助检查，该病人冷球蛋白血症诊断成立。

回顾相关资料，对于本疾病的治疗原则为①无症状的冷球蛋白血症无需治疗；②继发性冷球蛋白血症主要是治疗原发病；③仅有关节症状者，用 NSAIDs 类药物治疗；④糖皮质激素和免疫抑制剂适用于病情较重、有内脏损害的病人；⑤病情严重者可行血浆置换。近来有报道提出潜在治疗方法，即低剂量白介素2(IL-2)治疗HCV相关性冷球蛋白血症[3]。对有症状的HCV感染相关性冷球蛋白血症的治疗，以抗病毒治疗为主；对于此类患者的最佳抗病毒治疗方案尚无明确的治疗指南推荐。目前多采用的治疗方案是聚乙二醇干扰素 (PEG-IFN-α)联和利巴韦林，抗病毒疗程则需根据患者感染HCV的类型及HCV RNA转阴的情况决定[4]。本病例为典型的继发于丙肝感染的冷球蛋白血症肾损害，采取干扰素联合糖皮质激素治疗，期间有一定的治疗成效。结合本例特点，在治疗中应严格注意：激素及干扰素治疗同时，极易诱发难治性感染。冷球蛋白血症由于其血管炎性损害，其终会导致多器官损害，且HCV所致冷球蛋白血症肾脏损害预后极差。本例患者在前期干扰素联合激素治疗有效，蛋白定量控制较低。但在治疗过程中病人合并细菌感染，其后期菌血症的发展加快了病情恶化，最终引起多器官功能衰竭。

参考文献：

[1]lannuzzella F．Vagho A，Garini G．Management of hepatitis Cvirus-related mIxed cryoglobulinemia[J].Am J Med，2010．123(5)：400.

[2]Tarantino A,De Vecchi A,Montagnino G,et al.Renal disease in essential mixed cryoglobulinaemia.Long-term follow-up of 44 patients[J].Q J Med，1981，50(197):1.

[3]Abdullah Ozkok,Alaattin Yildiz.Hepatitis c virus associated glomerulopathies[J].World J Gastroenterol,2014，20(24):7544.

[4]唐露，杨立川，赵宇亮.丙型病毒性肝炎相关性冷球蛋白血症二例，华西医学2014,29(7)：1394.

(收稿日期：2014-06-11)

文章编号：1007-4287(2015)07-1210-02

*通讯作者