低强度华法林在老年非瓣膜性心房颤动卒中高风险患者卒中一级预防中的疗效和安全性观察

张铁梅，吴硕琳，徐秀英

心房颤动的发病率逐渐增高，30岁以上人群心房颤动的发病率高达0.77%，而且随着年龄的增加，发病率逐年上升[1]。并且非瓣膜性心房颤动呈现逐年上升的趋势，占所有心房颤动的65.2%[2]，同时文献报道非瓣膜性心房颤动所致卒中的发生率为24.15%，且此部分患者临床预后不佳[2-4]。伯明翰老年心房颤动治疗（Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged，BAFTA）研究评价75岁及以上高龄患者使用华法林的有效性，结果发现除存在严重禁忌或不愿意使用华法林抗凝治疗外其余患者均支持使用华法林抗凝治疗[5]。虽然华法林的效果优于阿司匹林，但是仍存在一定局限，尤其是老年人中的出血风险增加，与其他药物之间的相互作用，易受膳食改变的影响，需严密监测、频繁抽血等。并且目前国际指南普遍推荐伴卒中风险的非瓣膜性心房颤动患者华法林抗凝治疗国际标准化比值（international normalized ratio，INR）在2.0～3.0的数据研究结果的制定依据均来自国外尤其是西方人群的研究。临床实践中这些指南建议可能不能完全适用于中国人，并且有文献报道亚裔服用华法林颅内出血的风险较白种人高[3]，基于以上因素，华法林的临床使用受到了极大的限制。为了进一步了解低强度华法林是否同样适合老年非瓣膜性心房颤动卒中高风险患者的卒中一级预防，本文比较了低强度华法林（INR 1.6～2.5）与阿司匹林在老年非瓣膜性心房颤动卒中高风险患者卒中一级预防中的疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续选取2010年1月～2014年1月，首都医科大学附属北京天坛医院心内科病房、老年科住院部和抗凝门诊根据病史、心电图及体征确诊为持续性或者永久性非瓣膜性心房颤动使用华法林治疗的患者40例，选取同时期收治的性别、年龄匹配的使用阿司匹林治疗的持续性或者永久性非瓣膜性心房颤动患者40例。

1.2 纳入标准 根据病史、既往心电图或动态心电图、体格检查符合持续性或永久性心房颤动者；年龄60～80岁；充血性心力衰竭、高血压、年龄、糖尿病、既往卒中或短暂性脑缺血发作病史（Congestive heart failure，Hypertension，Age，Diabetes Mellitus，Prior Stroke or transient ischemic attack，CHADS2）卒中风险评估≥2分；无抗凝禁忌证。

1.3 排除标准 存在华法林和阿司匹林使用禁忌；阵发性心房颤动病程＜2周；血液系统疾病；半年内发生过颅内出血或者上消化道出血；严重的肝功能不全，包括：胆红素2倍以下，肝酶增高＞3倍；血肌酐≥1.5 mg/dl。

1.4 研究方法 按照患者接受治疗情况，分为低强度华法林治疗组和阿司匹林对照治疗组，华法林治疗组患者接受华法林治疗时间＞1年，INR控制在1.6～2.5[3]。

1.4.1 治疗方法 在原发病治疗的基础上，华法林治疗组（每片2.5 mg，齐鲁制药，批号：3040010KR）用药前测定INR，开始剂量每天2.5 mg，每3天测定一次INR，根据结果进行剂量调整，每次的调整范围为0.5～1.0 mg。在INR达标1.6～2.5，而且连续2次检查INR值稳定后，每4周检测一次INR。阿司匹林治疗组口服阿司匹林（每片100 mg，拜耳医药，批号：BJ10161）每天100 mg，进食后服用。

1.4.2 收集资料 收集所有研究对象的人口学资料，高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、老年退行性心脏病、慢性肺源性心脏病、周围动脉硬化、糖尿病、高脂血症[6]等临床资料。收集所有患者1年后的疗效指标：包括经计算机断层扫描或磁共振成像证实存在心源性脑栓塞、其他部位栓塞、短暂性脑缺血发作[7]。安全性指标：脑出血[8]、肾出血、其他器官致死性的严重出血并发症。

1.4.3 统计学分析 采用SPSS 17.0进行统计学分析，计量资料如符合正态分布采用表示，两组间比较用独立样本t检验；计数资料用频数或百分位数表示，组间比较用卡方检验，P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 基线资料比较 本研究华法林治疗组共40例患者，年龄（68.9±8.9）岁；阿司匹林治疗组40例，年龄（69.1±8.8）岁，两组患者基线年龄、性别、伴发疾病比较差异无显著性（表1）。两组基线INR为1.01±0.13，华法林治疗组的INR控制在1.6～2.5。

2.2 疗效性比较 低强度华法林治疗组心源性脑栓塞发生率为2.5%。1例发生心源性脑栓塞，患者年龄79岁，发病前INR为2.01，且合并糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病及高血压。阿司匹林治疗组心源性脑栓塞发生率为7.5%，3例发生心源性脑栓塞，发病前基础INR分别为0.92、0.97、1.01，患者均为男性，2例糖尿病患者，三者均合并高血压病，发病前血压增高，年龄分别为73岁、75岁、75岁，两组比较差异无显著性（P＞0.05）。华法林治疗组无其他部位栓塞发生，而阿司匹林治疗组患者其他部位栓塞仅1例，两组比较差异无显著性（P＞0.05）。两组均无心源性短暂性脑缺血发作发生。

2.3 安全性比较 两组患者均无严重脑出血、肾出血、其他器官出血等并发症发生。

表1 两组患者基线资料比较

3 讨论

随着社会经济的发展，非瓣膜性心房颤动的发病率呈逐年上升的趋势，75岁以上患者为10%，80岁以上患者为7.5%[9]。华法林是维生素K拮抗剂，存在多个作用位点，在非瓣膜性心房颤动患者中，华法林抗凝后INR达到2.0～3.0可减少缺血性卒中的发生频率和严重程度，但是在老年人群中，应用华法林易增加出血风险，因此临床工作中需要权衡风险及获益。对高卒中风险的非瓣膜性心房颤动患者，何种治疗强度的华法林抗凝治疗在不增加出血风险的同时获益最大是临床医务工作者的关注热点。美国一项试验[10]入组75岁以上接受华法林抗凝治疗的非瓣膜性心房颤动患者，根据华法林治疗强度分为低强度INR（1.5～2.0）治疗组和标准强度INR（2.0～3.0）治疗组，结果显示低强度华法林用于卒中一级预防及大出血的发生率相对较低，但是差异无显著性。日本Yamaguchi等[11]纳入115例既往有心源性栓塞及短暂性脑缺血发作病史的非瓣膜性心房颤动患者，该研究根据INR控制情况分为传统抗凝组（2.2～3.5）和低强度抗凝组（1.5～2.1），定期监测记录每年缺血性卒中及主要出血并发症，结果发现在非瓣膜心房颤动患者特别是老年患者的卒中预防中，低强度华法林治疗似乎更为安全。日本的心房颤动药物治疗指南推荐70岁及以上非瓣膜性心房颤动患者，华法林治疗INR控制在1.6～2.6（Ⅱa类建议，C级证据）[12]。亚洲人华法林肝脏代谢酶活性与西方人存在较大差异，因此INR剂量应调低，我国学者为明确适合我国人群的INR值，由阜外医院牵头进行了非瓣膜性心房颤动患者预防血栓栓塞的研究。该研究为前瞻性、随机分组的病例对照试验，比较标准强度的华法林（INR在2.1～2.5）抗凝组、低强度的华法林（INR在1.6～2.0）抗凝组及阿司匹林组，结果提示华法林治疗组（INR在1.6～2.5）是有效和安全的，INR在1.6～2.5范围预防非瓣膜性心房颤动患者发生血栓栓塞事件的作用优于阿司匹林[13]。我国有学者建议心房颤动患者服用华法林的INR目标范围为1.6～2.5是有效和合理的，因此本研究采用INR 1.6～2.5的数值范围作为低强度抗凝治疗的入组标准，观察老年非瓣膜性心房颤动高卒中风险患者抗凝强度1.6～2.5与阿司匹林治疗效果与安全性。国内徐洪武等[14]纳入197例心房颤动患者，将患者分为三组，口服华法林治疗者按抗凝强度INR分为低强度华法林INR 1.6～2.0、标准强度华法林INR 2.1～3.0与阿司匹林组，预防非瓣膜性心房颤动患者卒中发生情况，随访2年，结果发现低强度华法林组卒中年发生率为1.39%，标准强度华法林年发生率为0.70%，而阿司匹林组年发生率为7.41%，结论提示低强度华法林在预防非瓣膜性心房颤动患者卒中的发生与标准强度华法林相当，较常规剂量阿司匹林效果佳。本研究纳入老年非瓣膜病心房颤动卒中高风险患者，比较低强度华法林抗凝治疗（INR 1.6～2.5）与阿司匹林治疗效果，发现二者疗效差异无显著性。同时本研究证明低强度华法林在非瓣膜性心房颤动卒中高风险患者卒中一级预防中的安全性方面可能与阿司匹林相当。

本研究存在一定的局限性和不足之处，本研究样本量小，药物治疗实施方案不够严格。有待进一步的前瞻性病例对照研究证实低强度华法林在老年非瓣膜性心房颤动患者卒中预防中的安全性及有效性方面可能与阿司匹林相似。对于老年非瓣膜性心房颤动高卒中风险患者，在不能接受充分抗凝治疗时，选择使用低强度华法林可能有。

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【点睛】本文通过回顾性研究发现低强度华法林在非瓣膜性心房颤动高卒中风险患者卒中一级预防中的疗效与安全性方面可能与阿司匹林相当。