脑梗死后出血转化不同亚型与预后关系的系统评价

陈艳超，雷春艳，刘鸣

脑血管病是引起人类残疾的主要原因之一[1]，其中脑梗死约占80%[2]。卒中发生后一系列并发症常常使患者病情加重，其中最常见的是梗死后出血转化[3]。出血转化定义为急性脑梗死后复查计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）发现梗死区附近有出血灶者，但既往研究复查CT或MRI的时间不尽一致[4-5]，因此，报道的梗死后出血转化的发生率存在较大差异，为10%～40%[6]。既往研究中对梗死后出血转化与患者远期预后的关系也存在较大差异，报道指出梗死后出血转化会对患者预后造成不良影响[4]，但也有研究[7-8]认为梗死后出血转化对患者预后无影响。但目前已有证据表明，梗死后出血转化与患者预后相关，且会因具体的发生时间，具体的类型不同而不同[9]。为探讨梗死后出血转化与患者预后的关系，现对该问题进行系统评价以便为临床实践提供参考。

1 资料及方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究类型 本研究选取所有与脑梗死后出血转化相关的病例对照试验，队列研究。

1.1.2 研究对象 所有纳入本研究的研究对象均无年龄、性别限制，所有经CT或MRI证实有脑梗死并于梗死发生后出现出血转化的患者，且既往无脑出血史。脑梗死可为首次发作，或之前有脑梗死病史，但与此次发作无关。出血转化的发生时间无具体要求。

1.1.3 出血转化分型 出血转化临床分型按照有无症状恶化分为症状性出血转化和无症状性出血转化[10]。影像学分型按照欧洲急性卒中协作研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）Ⅱ标准进行分型[4]，分为出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）即无占位效应的出血和脑血肿形成（parenchymal hematoma，PH）即有占位效应的出血两型。HI分为两型：HI-1为小点状出血；HI-2为多个融合的点状出血；PH也分为两型：PH-1指≤30%梗死灶大小并有轻微占位效应的出血；PH-2指＞30%梗死灶大小并有明显占位效应的出血或远离梗死灶的出血。远隔部位的血肿形成（remote parenchymal hematoma，PHr）指发生在无梗死部位的血肿形成或CT下未见梗死区域的血肿形成。

1.1.4 结局指标 患者最终结局为死亡或残疾，观察时间为脑梗死后3个月。3个月预后评价使用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分，mRS评分≥3为残疾。

1.2 文献排除标准 剔除以下文献：未提供充分原始数据且索取无结果、只有摘要而无全文、重复发表的文献、结局无明确观察指标的文献。

1.3 检索策略 以“脑卒中或卒中或脑血管病或脑血管意外”和“出血转化”检索中国生物医学文献数据库（Chinese Biological Medical Database，CBM）（1978年1月1日至2014年7月1日）、维普中文科技期刊数据库（VIP Database for Chinese Technical Periodicals，VIP）（1989年1月1日至2014年7月1日）、中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）（1980年1月1日至2014年7月1日）。以“stroke or apoplexy or cerebrovascular accident*or CVA*or brain vascular accident*”and“hemorrhagic transformation”等检索PubMed（1966年1月1日至2014年7月1日）、EMbase（1966年1月1日至2014年7月1日）。检索采用主题词与自由词相结合的方式，所有检索策略通过多次预检索后确定，并用Google、Scholar等搜索引擎在互联网上查找相关文献，追查已纳入文献的参考文献，与本领域的专家、通信作者等联系获取以上检索未发现的相关信息。

1.4 文献筛选 由2名研究者共同制定文献的筛选标准，提取文献题目、第一作者、发表年限等一般信息；研究对象的一般特征、例数、干预措施、随访时间及结局指标等。分别筛选、阅读原始文献文题、摘要，在排除不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准；最后由2名研究者交叉核对文献，若遇分歧可通过第三方决定是否纳入研究。

文献质量评价按照Newcastle-Ottawa量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）进行评价，该量表为9分评价系统包括：对象选择（最高4分）；可比性（最高2分）；是否暴露（最高3分）。按照此标准文献质量评价最高9分。

1.5 资料提取 由2名研究者分别阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否符合纳入标准。2名研究者交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定是否纳入的试验通过讨论或由第3名研究者决定是否纳入该试验。缺乏的资料通过电话或信件与作者联系予以补充。按照预先制定的资料提取表提取以下内容：①一般资料，包括题目、作者姓名、发表日期和文献来源；②研究特征，包括研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性；③测量指标等。

1.6 统计分析 由于所纳入研究组间差异过大，无法进行统计合并，本研究采用定性分析法，系统归纳并描述纳入文献的信息和结果。主要内容包括：①文献的基本情况，包括发表时间、研究地区、研究方法、调查工具；②依据不同影响因素进行分类归纳和相关结果的描述。

2 结果

2.1 文献检索结果与质量评价 经过电子检索及人工检索，共有文献1 601篇，通过阅读题目及摘要后余34篇，阅读全文后有10篇文献符合研究的要求（图1）。其中病例对照研究3篇[11-13]，队列研究7篇[7，8，14-18]。共50 186例脑梗死患者，4 492例出血转化者，梗死后出血转化发生率8.9%。

根据NOS对入选文献进行质量评价，发现研究质量较高，NOS评分均在6～9分，其中有6篇研究[8，14-18]为9分（表1）。

图1 流程图

表1 纳入研究的质量评价

2.2 纳入研究的基本特征 10篇文献研究对象年龄在64～77岁，8篇文献中试验组与对照组间年龄差异无显著性[8，12-18]，另外2篇文献[7，11]两组间年龄差异具有显著性。除1篇文献两组间性别比较差异有显著性[15]（表2），其余文献两组间性别比较差异无显著性。

2.3 结果描述

2.3.1 无症状出血转化与预后的关系 3篇文献对无症状出血转化与非出血转化对预后的影响进行了研究。Park等[17]研究指出无症状出血转化会对3个月预后造成不良影响，而另外2篇[7-8]则指出无症状出血转化对3个月预后无影响（表3）。

2.3.2 影像学分型与预后的关系 Dzialowski、Berger等2篇研究[14-15]根据影像学分型对预后进行了研究。2篇文献均评估3个月时的预后，结果指出PH-2型预后较差，而PH-1型、HI-1型、HI-2型的结果不尽相同（表4）。

2.3.3 PHr与预后的关系 1篇文献[18]研究比较了PHr型及PH型出血转化的危险因素及不同预后。对PHr及PH的3个月预后进行比较，PHr的病死率高于PH，但3个月独自活动的比例亦高于PH型。而既有PH型又有PHr型的则预后最差。两者预后均比无出血转化者差。PH型及PHr型的危险因素也不相同。既往卒中病史及高年龄是PHr的独立危险因素而不是PH的危险因素。心房颤动、动脉粥样硬化斑及血糖浓度升高（OR=1.02）是PH的危险因素，而不是PHr的危险因素。女性患者与PH、PHr均相关，但对PHr更为明显。

2.3.4 其他因素与预后的关系 Mazya等[18]指出其他因素也可能影响患者预后，如既往卒中病史（较无卒中病史者发生风险增加1.24倍），较高NIHSS评分（NIHSS评分每增加5分，风险增高1.13倍），年龄（每大5岁，风险增加1.11倍）。

表2 纳入各研究的基本特征

表3 无症状出血转化与预后的关系

表4 影像学分型与预后的关系

3 讨论

出血转化是脑梗死后常见并发症，尤其是溶栓患者，其中约9%发生致死性脑出血[19]，影响患者预后。因此，本系统评价的目的在于分析出血转化及其亚型对患者预后的影响。纳入的10篇文献经分析后显示出血转化对患者的预后影响与出血转化的具体类型有关，影像学分型中PH-2型预后最差，其他HI-1、HI-2、PH-1等类型的预后仍有争议。临床分型中即使一般的无症状出血转化仍有可能对患者预后造成不良影响。

3篇文献对无症状出血转化的预后展开研究，其中2篇文献[7-8]均认为无症状出血转化不影响患者预后。但其中Park等[17]研究认为无症状出血转化者预后较差的风险为无HT者的2倍（P＜0.05，OR=1.90），这与之前研究[7-8]指出的无症状出血转化不影响预后不同。但是Park等的研究并未对HT进行影像学分型，该研究中无症状出血转化患者进行影像学检查（MRI）发现有较多患者存在PH型出血转化，且较多患者伴有心源性危险因素，这些因素均可能导致患者预后变差；且作者还指出较多患者MRI存在微出血这也可能导致患者预后较差。England等[8]及Libman等[7]研究则认为无症状出血转化对患者最终预后无影响。其中England等[8]虽然认为无症状出血转化对患者长期预后无不良影响，但同时指出无症状出血转化中80%为HI型出血转化，该结论与之前研究[20]指出的HI型出血转化不影响患者长期预后相一致。但对PH型出血转化并未提及。Libman等[7]研究中认为无症状出血转化对患者长期预后无不良影响，但同时指出患者的预后可能与无症状出血转化发生的时间有关。既往有研究[20]报道6 h内发生的无症状出血转化的患者预后较好，表明无症状出血转化可能为早期（＜6 h）血管再通的一个标志[20-21]，因此预后较好。Libman等[7]的研究患者出血转化的选取时间为24 h，故而患者预后并无提高。之前欧洲协作急性卒中研究（European Cooperation Acute Stroke Study，ECASS）[4]指出无症状出血转化与3个月预后无关。但该研究病例较少，且未对梗死面积进行校正，亦未对影像学数据进行分析。Kimura等[9]研究报道，无症状出血转化可能会影响患者最终预后，具体可能因出血转换的发生时间不同而不同。

2篇研究[14-15]按照影像学分型对出血转化预后进行了研究，提示PH-2型患者预后较其他型患者预后差。而对于HI-1、HI-2、PH-2对患者3个月预后的影响仍有争议。以上研究均使用NIHSS、mRS对患者预后进行评定，Berger研究[14]指出PH-2型患者最终预后较差，其进一步分析尚指出PH-2型患者中梗死区的总面积大于PH-1、HI-1、HI-2组患者。由于梗死面积较大，更易发生水肿，临床症状更差，3个月预后也较差。而之前Zoppo等[22]曾报道早期CT发现低密度影＞33%者出现PH-2型的比例更高。其余出血转化分型则对患者长期预后无显著影响。Dzialowski等[15]的研究指出HI型出血转化可能为患者长期预后较好的标志，但并未对具体的HI-1、HI-2类型进行分析。曾有研究报道HI型出血转化后患者预后不良[23]。但也有研究[20]指出HI型可能是早期（＜6 h）血管再通的标志，预示结局较好。而PH型则与梗死面积较大，血管再通时间延迟等有关，预示预后较差。另外，本系统评价纳入的1篇文献[11]指出出血转化不会对患者预后造成不良影响，PH型及HI型预后并无不同，且患者在治疗过程中使用的抗凝、抗血小板等治疗与患者是否出现HT无显著相关性。但在对患者的梗死面积进行比较后指出，较大面积的梗死患者预后较较小面积的梗死患者预后差，且如果患者出现深部出血或有血肿形成则最终预后更差，提示HT预后与梗死面积及是否有血肿形成有关。

按照ECASS-Ⅱ的经典PH、HI影像分型中，PH-2型出血转化中有PHr（发生血肿形成的部位，伴或不伴占位效应，CT扫描周围无相关梗死病灶），由于该型发生率较低，目前仅有较少研究对其预后进行研究。其中1篇文献[18]研究比较了Phr及PH型出血转化的危险因素及不同预后。PHr的3个月病死率高于PH，但PHr的3个月独自活动的比率高于PH型。PH合并PHr型的患者则预后最差。研究对二者间的可能危险因素进行比较发现，既往卒中病史（＞3个月）及高龄是PHr的独立危险因素而不是PH的危险因素，但近期卒中（＜3个月）则不是PHr的独立危险因素。心房颤动、动脉粥样硬化斑及高血糖浓度是PH的危险因素，而不是PHr的危险因素。女性患者与这二者均有相关性，但对PHr更为明显。至于PHr的发生机制仍不清楚，已有研究[24-25]提示可能与脑血管淀粉样变有关，由于淀粉样变会增加血管脆性，进而容易导致出血，但其具体机制因白质与灰质而不同，尚需进一步研究。

对于出血转化影响预后的机制，目前研究并不清楚，随着影像技术的发展，磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）检查常发现微出血（microbleed），已有研究报道深部及脑叶微出血可致患者预后变差，且增加脑出血风险。目前研究[26]发现微出血的部分病理变化为淀粉样变，其他可能原因为微小血管脆性增加等，进而易出现血管破裂，造成血液流出等。但目前研究对微出血与出血转化的相关性尚存在争议。陈泽谷等[27]及刘慧等[28]报道，脑微出血是出血转化的危险因素，但有研究[29]报道，脑微出血可能与出血转化无相关性。造成不同结果的原因可能与既往研究样本相对偏少，混杂因素较多等相关。因此，关于微出血与出血转化的关系及对预后的影响尚需进一步研究证实。

总之，根据已有证据出血转化的预后与具体的类型有关。对于临床分型中，虽然本系统评价纳入的研究大多报道无症状出血转化可能并不影响患者长期预后，但在既往的研究中无症状出血转化的定义较为模糊，各研究对无症状出血转化并未给出明确标准，亦无具体的影像学分析，而既往的研究表明无症状出血转化与预后的关系可能与患者具体的影像学表现相关。即使无症状出血转化仍可能导致患者最终预后变差，称为“无症状出血转化”可能并不合适。影像分型中PH-2型的预后最差，HI-1如发生在早期则可能为血管再通的标志，其余两型则仍不明确。在PH-2型出血转化中较少的PHr，其预后较差。目前对于这种类型的发病机制尚不明确，尚需进一步研究。

1 Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, et al. Global and regional burden of disease and risk factors,2001:systematic analysis of population health data[J].Lancet, 2006, 367:1747-1757.

2 Liu M, Wu B, WangWZ, et al. Stroke in China:epidemiology, prevention, and management strategies[J]. Lancet Neurol, 2007, 6:456-464.

3 Alvarez-Sabin J, Maisterra O, Santamarina E, et al.Factors influencing haemorrhagic transformation in ischaemic stroke[J]. Lancet Neurol, 2013, 12:689-705.

4 Fiorelli M, Bastianello S, von Kummer R, et al.Hemorrhagic transformation within 36 hours of a cerebral infarct:relationships with early clinical deterioration and 3-month outcome in the European Cooperative Acute Stroke Study I (ECASS I)cohort[J]. Stroke, 1999, 30:2280-2284.

5 Lapchak PA. Hemorrhagic transformation following ischemic stroke:significance, causes, and relationship to therapy and treatment[J]. Curr Neurol Neurosci Rep, 2002, 2:38-43.

6 Sussman ES, Connolly ES Jr. Hemorrhagic transformation:a review of the rate of hemorrhage in the major clinical trials of acute ischemic stroke[J].Front Neurol, 2013, 4:69.

7 Libman R, Kwiakowski T, Lyden P, et al. Asymptomatic hemorrhagic transformation of cerebral infarction does not worsen long-term outcome[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2005, 14:50-54.

8 England TJ, Bath PM, Sare GM, et al. Asymptomatic hemorrhagic transformation of infarction and its relationship with functional outcome and stroke subtype:assessment from the Tinzaparin in Acute Ischaemic Stroke Trial[J]. Stroke, 2010, 41:2834-2839.

9 Kimura K, Iguchi Y, Shibazaki K, et al. Hemorrhagic transformation of ischemic brain tissue after t-PA thrombolysis as detected by MRI may be asymptomatic, but impair neurological recovery[J].J Neurol Sci, 2008, 272:136-142.

10 No authors listed. Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA therapy for ischemic stroke. The NINDS t-PA Stroke Study Group[J]. Stroke, 1997,28:2109-2118.

11 Toni D, Fiorelli M, Bastianello S, et al. Hemorrhagic transformation of brain infarct:Predictability in the first 5 hours from stroke onset and influence on clinical outcome[J]. Neurology, 1996, 46:341-345.

12 Bayramo lu M, Karatas M, Leblebici B, et al.Hemorrhagic transformation in stroke patients[J]. Am J Phys Med Rehabil, 2003, 82:48-52.

13 Tan S, Wang D, Liu M, et al. Frequency and predictors of spontaneous hemorrhagic transformation in ischemic stroke and its association with prognosis[J].J Neurol, 2014, 261:905-912.

14 Berger C, Fiorelli M, Steiner T, et al. Hemorrhagic transformation of ischemic brain tissue:asymptomatic or symptomatic?[J]. Stroke, 2001, 32:1330-1335.

15 Dzialowski I, Pexman JH, Barber PA, et al.Asymptomatic hemorrhage after thrombolysis may not be benign:prognosis by hemorrhage type in the Canadian alteplase for stroke effectiveness study registry[J]. Stroke, 2007, 38:75-79.

16 Paciaroni M, Agnelli G, Corea F, et al. Early hemorrhagic transformation of brain infarction:rate,predictive factors, and influence on clinical outcome:results of a prospective multicenter study[J].Stroke, 2008, 39:2249-2256.

17 Park JH, Ko Y, Kim WJ, et al. Is asymptomatic hemorrhagic transformation really innocuous?[J].Neurology, 2012, 78:421-426.

18 Mazya MV, Ahmed N, Ford GA, et al. Remote or extraischemic intracerebral hemorrhage--an uncommon complication of stroke thrombolysis:results from the safe implementation of treatments in strokeinternational stroke thrombolysis register[J]. Stroke,2014, 45:1657-1663.

19 D'Amelio M, Terruso V, Famoso G, et al. Early and late mortality of spontaneous hemorrhagic transformation of ischemic stroke[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2014, 23:649-654.

20 Molina CA, Alvarez-Sabin J, Montaner J, et al.Thrombolysis-related hemorrhagic infarction-A marker of early reperfusion, reduced infarct size, and improved outcome in patients with proximal middle cerebral artery occlusion[J]. Stroke, 2002, 33:1551-1556.

21 Kim JH, Bang OY, Liebeskind DS, et al. Impact of baseline tissue status (diffusion-weighted imaging lesion) versus perfusion status (severity of hypoperfusion) on hemorrhagic transformation[J].Stroke, 2010, 41:e135-e142.

22 del Zoppo GJ, Von Kummer R, Hamann GF.Ischaemic damage of brain microvessels:inherent risks for thrombolytic treatment in stroke[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998, 65:1-9.

23 Davalos A, Toni D, Iweins F, et al. Neurological deterioration in acute ischemic stroke - Potential predictors and associated factors in the European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) I[J]. Stroke,1999, 30:2631-2636.

24 Oide T, Takahashi H, Yutani C, et al. Relationship between lobar intracerebral hemorrhage and leukoencephalopathy associated with cerebral amyloid angiopathy:clinicopathological study of 64 Japanese patients[J]. Amyloid, 2003, 10:136-143.

25 Biffi A, Greenberg SM. Cerebral amyloid angiopathy:a systematic review[J]. J Clin Neurol, 2011, 7:1-9.

26 Kim BJ, Lee SH. Cerebral microbleeds:their associated factors, radiologic findings, and clinical implications[J]. J Stroke, 2013, 15:153-163.

27 陈泽谷, 罗建光, 韩向君, 等. 脑微出血与急性缺血性卒中患者尿激酶动脉溶栓后出血性转化的相关性:前瞻性病例系列研究[J]. 国际脑血管病杂志, 2012, 20:570-574.

28 刘慧, 谢明. 脑梗死后出血转化危险因素的相关性研究[J]. 中国当代医药, 2012, 19:53-54.

29 Wang BG, Yang N, Lin MA, et al. Analysis of risk factors of hemorrhagic transformation after acute ischemic stroke:cerebral microbleeds do not correlate with hemorrhagic transformation[J]. Cell Biochem Biophys, 2014, 70:135-142.

【点睛】

本文研究显示出血转化对预后的影响与其具体类型相关，既往认为不影响预后的无症状出血转化应引起足够重视。

《神经内科疾病的精神心理障碍》

书 讯

《神经内科疾病的精神心理障碍》一书，由毕晓莹教授主编，上海科技出版社2015年1月出版。

本书在全国各大书城、新华书店、亚马逊网、京东网、“天猫”上海科学技术出版社旗舰店有售。

另可通过邮购方式购买。邮购地址：上海市钦州南路71号邮购部（200235）。电话：021-64845191