1例急性早幼粒细胞白血病患儿的药学监护

高羽

(四川省成都市妇女儿童中心医院，四川 成都 610091)

1例急性早幼粒细胞白血病患儿的药学监护

高羽

(四川省成都市妇女儿童中心医院，四川 成都 610091)

目的探讨临床药师对急性早幼粒细胞性白血病患儿实施药学监护的方法及意义。方法重点关注急性早幼粒细胞性白血病患儿进行化学药物治疗过程中可能出现的药品不良反应，辅助医生调整用药方案，对护理人员进行用药指导，对患儿及其家属进行用药教育。结果临床药师以药效学、药代动力学、药品不良反应、药物配伍禁忌等作为切入点，对急性早幼粒细胞性白血病患儿的化学治疗过程进行药学监护，促进合理用药，提高用药的安全性及有效性。结论临床药师通过与医护人员的合作，为患儿提供药学服务，能在急性早幼粒细胞性白血病患儿的化学治疗过程中发挥促进合理用药的作用。

儿童；急性早幼粒细胞性白血病；药学监护；临床药师

急性早幼粒细胞白血病是急性髓性白血病一个特殊亚型，在我国占急性髓细胞白血病的5% ～10%[1]，具有凝血功能异常和异常早幼粒细胞增多(占非红系30%以上)等分子生物学特征，细胞遗传学可检测到患者第15号染色体上的早幼粒细胞白血病基因与第17号染色体上的维甲酸受体α基因融合[2]，临床表现较凶险，起病与治疗过程中易发生出血和栓塞而引起死亡。由于全反式维甲酸及砷剂的应用，曾严重威胁患者生命的急性早幼粒细胞性白血病已成为可治愈的白血病之一，但目前对儿童的临床经验相对较少，化学治疗不良反应所引起的严重合并症仍是治疗过程中面临的巨大挑战。临床药师的工作重心是如何提高早幼粒细胞白血病患儿的化学治疗疗效，保证患儿合理用药，减少不良反应，对患儿实施全程药学监护。在此通过对1例儿童急性早幼粒细胞白血病的药学监护实例介绍，探索临床药师参与化学药物治疗全过程的方法与意义。

1 病例资料

患儿，男，2岁7个月，因“咳嗽伴发热12天，发现血常规异常1天”入院，入院体格检查示精神萎靡，反应欠佳，轻度贫血貌，面色欠红润，右侧颈部可扪及1个2 cm×2 cm大小质软淋巴结，左侧颈部可扪及1个1．5 cm×1．5 cm大小质软淋巴结，活动度可，无压痛，双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音，心音有力，律齐，未闻及杂音，腹软，全腹无压痛，肝脾肋下未及，肢暖，全身皮肤未见皮疹，无瘀斑、瘀点及出血点；院外血常规示白细胞93．4×109／L，血红蛋白99 g／L，血小板52×109／L，原始或幼稚细胞48%；流式细胞仪免疫分型，考虑急性早幼粒细胞白血病M3或M5等疾病；入院后完善骨髓检查示骨髓形态学考虑急性早幼粒细胞M3型；染色体核型分析，分析20个中期相细胞，其中18个细胞核型存在46，XYt(15；17)(q22；q21)核型异常；急非淋融合基因结果回报，检测出PML／RARα(bcrl)融合基因；入院后按全国早幼粒细胞性白血病化疗方案进行治疗。

2 治疗经过

患儿无明显化学治疗禁忌，体重10 kg，体表面积0．45 m2，使用的主要药物为全反式维甲酸片(山东良福制药有限公司，批号为20130322，规格为每片10 mg)20 mg／（m2·d），口服至血液学完全缓解，注射用三氧化二砷(北京双鹭药业股份有限公司，国药准字H20080664，规格为每瓶5 mg)0．16 mg／（m2·d）静脉滴注至血液学完全缓解，注射用柔红霉素（海正辉瑞制药有限公司，批号为121124，规格为每瓶20 mg）45 mg／（m2·d）静脉注射，第2，4，6天。缓解后巩固治疗为全反式维甲酸片20 mg／（m2·d），14 d；柔红霉素45 mg／（m2·d），3 d；注射用阿糖胞苷（国药一心制药有限公司，批号为130421，规格为每瓶0．1 g）150 mg／（m2·d）7 d为1个疗程，共2个疗程。维持治疗为全反式维甲酸20 mg／（m2·d），14 d（第1个月）；三氧化二砷0．16 mg／（m2·d），14 d，间歇14 d后同等剂量再使用14 d，注射用甲氨蝶呤（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号为130621，规格为每瓶0．1 g）15 mg／m2，每周1次，共4次，完成5个循环周期。

3 药学监护要点

3．1 化学治疗并发症

分化综合征[3]：分化综合征是急性早幼粒细胞白血病患者经全反式维甲酸或三氧化二砷诱导治疗过程所引起的一种严重威胁生命的并发症。通常可表现为不明原因发热、呼吸困难、体重增加、低血压、肾功能不全，胸部影像学检查提示间质性肺浸润、胸腔或心包积液，排除肺部感染、肺出血、充血性心力衰竭、败血症等可能后，符合其中3项即可诊断。在诱导分化治疗的前2周，尤其是初诊白细胞＞10×109／L患者出现不明原因发热、呼吸困难时应予警惕，同时监测体重变化和胸部影像学检查，有助于早期诊断。临床药师在进行药学监护的过程中应注意患儿身体状况及相关指标的变化，向医生强调早期抢先足量进行地塞米松治疗的重要性。另外，由于分化综合征大都出现在诱导分化治疗的前4周，期间联合化疗出现粒细胞缺乏时应慎用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)[3]。即使使用激素后，分化综合征症状得到控制，患儿也可能因并发颅内出血而死亡。临床药师对患儿尤其是高白细胞水平患儿，提醒医生重视在诱导分化早期加强血小板输注和积极纠正凝血功能异常。

凝血系统功能异常：患儿由于早幼粒细胞中含有大量促凝物质，细胞破坏会使此类物质释放，激活纤溶酶原，引起弥散性血管内凝血的发生。为预防血栓形成，输注低分子右旋糖酐，低分子右旋糖酐除扩容外，还可修复受损内皮，减轻血小板黏附和凝集，降低血液黏稠度，解除微血管痉挛，从而起到改善微循环的作用。低分子右旋糖酐的使用剂量为10 mL／kg，此患儿为100 mL，每日1次。白细胞水平增高不仅能加重弥散性血管内凝血，出现致死性出血，还可引起白细胞滞留及小血管栓塞，导致呼吸衰竭及其他器官功能障碍。鉴于白细胞水平增高对患儿可能造成的严重后果，临床药师应建议对白细胞＞10×109／L的患儿进行降细胞数的预防性治疗，以防栓塞发生。

3．2 用药监护

砷剂：砷剂的严重不良反应为心脏系统不良反应，其次为分化综合征、肝脏受损、肾脏受损、病毒感染，长期砷剂暴露可导致多种皮肤病变，包括色素沉着、皮肤角化、鳞状细胞癌及退行性损害。砷剂治疗的开始5～10 d常发生肝功能异常、肝炎伴转氨酶升高，有多达10% 的患者发生周围神经病变[4]。心脏的毒性与血药浓度直接相关，即浓度越大，受到的损害越明显[5]。因此，可将传统常规方法的短时间（约2 h）内完成1日全部三氧化二砷输注，造成的瞬时血药浓度峰值及此后1 d内长时间的促分化血药浓度，改为特定较长时间输注，形成在1 d内比较稳定的促凋亡浓度[6]。在使用三氧化二砷治疗期间，临床药师应提醒医护人员对患儿进行持续缓慢静脉给药，以提高细胞内砷浓度，减少分化，促进凋亡，提高抗白血病的疗效，抑制高白细胞血症的发生。另外，治疗期间的电解质平衡紊乱及与能导致QT间期延长的药物合用，可增加心律失常的几率。在药学监护过程中，临床药师应关注三氧化二砷可能引起的不良反应，注意治疗前后的心电图变化，如QT间期超过500 ms需中断砷剂给药[7]；同时关注血电解质和肌酐等生化指标的变化，及时预防、纠正任何可能的电解质异常；避免应用延长 QT间期的药物，治疗期间维持血钾离子浓度在正常低限以上(即推荐 ＞4 mmol／L)，维持血镁离子浓度＞18 mg／L。肝脏受损的主要表现是进行性的黄疸加重、广泛出血、腹腔积液等。肾脏损害主要表现是少尿、无尿、氮质血症、电解质紊乱等。临床药师在进行药学监护的过程中应注意患儿使用砷剂过程中心脏、肝脏、肾脏方面的变化，建议医师积极给予营养心肌、保护肝脏的治疗，在发生异常时，及时停药并治疗。砷剂不良反应多有可逆性[8]，但目前此患儿并未行血、尿、头发和指甲中砷剂含量测定，有发生蓄积中毒的可能。临床药师应密切关注患儿在使用砷剂期间各项体征及生理生化指标的变化，积极防止蓄积中毒的发生。

柔红霉素：蒽环类药物的慢性和迟发性毒性中，心脏毒性与其累积剂量呈正相关，且在心脏毒性方面无绝对的安全剂量，可能是存在个体差异及患者体内代谢蒽环类药物相关基因差异性导致其对患者易感性不同。柔红霉素最严重的不良反应是心脏毒性，主要临床表现可为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常及心肌酶谱的变化。其心脏毒性通常呈现进展性和不可逆性，且有累积性，严重时可能危及患者的生命，因此早期检测和预防十分重要。由于对于癌症化学治疗患者的心脏毒性的防治常为临床肿瘤医师所忽视，因此临床药师有必要更多关注蒽环类药物的心脏毒性。多普勒超声心动图检查心脏舒张功能对于早期检测心脏毒性是一个敏感方法，肌钙蛋白特异性也较高，能监测早期蒽环类致心脏毒性。临床药师在此患儿使用柔红霉素的过程中，通过超声心动图、肌钙蛋白、心电图、心肌酶谱、B型脑利钠肽等，监测其对心脏的毒性[9]，并向医师建议选择右丙亚胺保护心脏。

阿糖胞苷：阿糖胞苷是细胞周期特异性抗肿瘤药物，不良反应有恶心、呕吐，除了与护士沟通记录呕吐的次数、量和频次，帮助患儿合理安排饮食外[10]，还可用昂丹司琼预防。临床药师建议，如患儿经济条件允许可选择托烷司琼，完全控制率优于昂丹司琼，且不良反应少而轻。应用阿糖胞苷还有可能产生口腔炎和口腔溃疡，一般数日后可自行缓解。阿糖胞苷有可能产生神经系统毒性，常规剂量不多见，但也应注意，主要表现为小脑功能紊乱，如眼球震颤和共济失调，以及大脑症状，如头痛、嗜睡、淡漠和注意力不集中等。及时诊断是防止严重中枢神经系统毒性的关键，一般停药及激素治疗后症状均消失。应用阿糖胞苷可出现严重的骨髓抑制，如果抑制严重，白细胞低于1．0×109／L时可酌情给予粒细胞集落刺激因子，但须慎用。同时，应注意可能引发的严重感染。对于肝脏毒性，可给予适当的保护肝脏的药物。药物热是阿糖胞苷较常见的不良反应，大多出现在用药后24 h内，有可能同时伴发皮疹，临床药师建议可常规应用抗过敏药物。

3．3 护理工作的药学监护

滴注速度及药物配制：柔红霉素在静脉滴注时，用250 mL的0．9%氯化钠注射液溶解后在1 h内滴注完毕，临床药师提醒护理人员注意滴速。稀释后的柔红霉素应在8 h内应用，存放时间超过8 h的稀释液，不能用于此患儿。

辅助用药滴速及用药顺序：右丙亚胺不能在乳酸钠溶液稀释前输注，否则可能会在注射部位出现血栓性静脉炎，临床药师指导护理人员右丙亚胺的配制方法及用药顺序，即右丙亚胺用专用溶剂乳酸钠配置后，再用0．9%氯化钠注射液稀释至200 mL，快速静脉滴注，30 min内滴完，滴完后立刻给予蒽环类药物，以此充分实现右丙亚胺的心脏保护潜能。

药物存储：柔红霉素应遮光、在20℃以下储存。临床药师提醒护理人员注意长春新碱在静脉注射时应避免日光直接照射。临床药师指导护理人员避光保存右丙亚胺，且其冻干药物不得在25℃以上储存，复溶药物应立即使用，如不能立即使用，在2～8℃下储存不能超过6 h[11]，否则药物的有效性无法保证。

对血管损害药物的监护：柔红霉素在静脉滴注时漏出血管外会导致局部组织坏死，临床药师应提醒护理人员，注射时如药液漏至血管外，应立即停止注射，并以氯化钠注射液稀释局部或以1%普鲁卡因注射液局部封闭，冷敷。

3．4 用药教育

临床药师与患儿家属沟通：在化学治疗期间，患儿可能会有厌食、恶心、呕吐和腹胀，为改善症状，可让患儿少食多餐、进食高蛋白、低脂肪、易消化食物。同时，化学治疗中预防感染亦是防止并发弥散性血管内凝血的重要环节，对于患儿的食物、衣物包括患儿所接触的人员、物品等应保持干净、整洁，尽量减少可能的感染因素。

4 结语

随着现代医学科技的进步，急性早幼粒细胞性白血病这种曾严重危害患者生命的白血病亚型已成为可基本治愈的恶性血液病，在重视生存率的同时也需要注重改善患儿生活质量。临床药师不仅应对患儿的化学治疗药物进行药学监护，还应对辅助用药及患儿可能出现的并发症进行预防，保证患儿用药安全。临床药师还应与护士进行沟通，对有特殊储存要求的药品进行药学监护，避免可能出现的用药不良事件的发生，对于给药顺序及滴速等进行药学监护，尽可能达到最好的疗效。在对患儿进行用药教育方面，对患儿在使用药品过程中可能出现的不良反应及注意事项进行宣传，提高患儿用药依从性，减少不良反应的发生。临床药师利用自己的专业知识，与医师、护士、患者相互协作，共同参与到药物的合理使用中，保障患儿安全、合理用药。

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Pharmaceutical Care to 1 Case of Child Acute Promyelocytic Leukemia

Gao Yu
(Chengdu Women′s and Children′s Central Hospital,Chengdu,Sichuan,China 600091)

Objective To investigate the approach and significance of clinical pharmacist applying pharmaceutical care to child patient with acute promyelocytic leukemia．Methods Paid attention to the adverse reactions of chemotherapy drugs occurred during the process of chemotherapy,adjusted medical project with doctor,guide medication for nursing staff,applied medication education to the patient or his family．Results The clinical pharmacists applied pharmaceutical care to the child with acute promyelocytic leukemia during the process of chemotherapy form the aspect of pharmacodynamics,pharmacokinetics,pharmaceutical incompatibility,promoted the rational administration,improved the safety and efficiency of drug utilization．Conclusion The clinical pharmacists provide pharmaceutical care to the patient through cooperate with medical staff,and play an active role in the process of chemotherapy of children with acute promyelotic leukemia．

children;child acute promyelotic leukemia;pharmaceutical care;clinical pharmacists

R952；R969.3

A

1006-4931(2015)21-0160-03

高羽（1985-），女，硕士研究生，药师，主要从事儿童血液与肿瘤临床药学工作，(电话)028-61336705（电子信箱）manqi777＠sohu．com。

2015-02-05；

2015-07-02)