儿童1型糖尿病与听力损失的相关性研究

龙婷陈敏倪鑫*

首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科

儿童耳鼻咽喉头颈外科疾病北京市重点实验室　(北京 100045)

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儿童1型糖尿病与听力损失的相关性研究

龙婷1陈敏1倪鑫1*

首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科

儿童耳鼻咽喉头颈外科疾病北京市重点实验室(北京 100045)

糖尿病，以高血糖症为特征的慢性代谢性疾病。目前，全球有3.47亿糖尿病患者，至2030年将成为全球第7大死亡率疾病[1]。美国糖尿病协会根据导致高血糖的机制不同，可分型为：1型糖尿病，由于胰岛ß细胞的功能障碍而导致缺乏有效的胰岛素分泌，多于青少年或儿童期发病，过去又称为胰岛素依赖型糖尿病。2型糖尿病，由于人体无法有效利用胰岛素而造成相对的胰岛素缺乏，多见于成人肥胖人群。以及妊娠期糖尿病和其他特殊类型的糖尿病[2]。而1型和2型糖尿病两者又有其各自不同的发病机制、代谢途径及特点[3]。

目前，糖尿病作为一种病因不明的疾病，其治疗的主要目标在于降低血糖及预防控制并发症的发生。肾脏和视网膜损害是最常见的并发症[4-5]。近年来，越来越多的研究报道糖尿病对听觉功能的影响，揭示出糖尿病与听力损失之间的联系[6]。同时在对大样本人群中研究发现，糖尿病患者中特发性突聋的发生率明显增加[7]，但糖尿病对于特发性突聋患者预后并无影响[8]。

1857年Jordao等[9]第一次描述了在糖尿病患者中存在听力损失现象。1915年Edgar[10]等研究发现这种听力损失主要涉及高频听力。糖尿病作为全身代谢性疾病，能够导致感音神经性聋[11]。目前研究多集中在2型糖尿病，表现为缓慢起病的，双侧轻度感音神经性聋，并且主要在中-高频听力和言语识别率下降[12]。

本文主要探讨整理1型糖尿病与听力损失的相关研究报道，期望能够全面了解1型糖尿病与听力损失之间的联系。

1　型糖尿病患者的听力损失及特点

在1型糖尿病，目前的研究结果并不一致。大部分的研究表明：1型糖尿病患者有感音神经性聋表现[13]。研究报道这种听力损失的特点为双侧、缓慢进展的、主要累及高频的感音神经性耳聋，与2型糖尿病一致[14-16]。但Ferrer等[17]研究表发现1型糖尿病患者在250-8000Hz各个频率全频听阈提高。近期，Dayem等[18]研究发现1型糖尿病患儿，与正常儿童相比在高频听力或超高频率上听力损失具有显著差异，并且更可能发生于左耳。国内的研究，吴艳[19]报道了30例1型糖尿病患者，也表现为双侧高频轻中度听力损失。而Tay等[20]研究则发现1型糖尿病患者最初影响低、中频听力，后随着年龄的增长影响高频听力。另一项在对70名4-14岁1型糖尿病患儿研究时，发现其听阈无明显差异，1型糖尿病仅影响耳蜗顶周的亚临床改变[21]。

2　型糖尿病导致听力损失的机制研究

2.1基因遗传机制

基因遗传是不可忽视的重要因素，其中，线粒体基因突变又是主要因素。研究发现，在糖尿病患者中，如母亲同样患有糖尿病的人群听觉障碍的发生率更高。在1989年一篇文献报道了在德国一个家族，母系成员在30岁时罹患糖尿病并发听力损失的现象[22]。随后在1992年发现，在所有母系遗传患者中发现的线粒体DNA突变，位于3243位置上tRNALeu的位点A→G突变[23]。Newkirk等[24]在母系遗传的糖尿病伴发耳聋的患者中，同样证实位于线粒体3243位置上tRNALeu（uur）的位点A→G突变，导致MELAS综合征（线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒、脑卒中发作）发生，同时伴随感音神经性聋发病率可达到70%左右。在日本和荷兰，统计数据表明关联母系遗传听力损失的糖尿病患者，占总患病人数的1.5%。并且具有相关的临床特征：胰岛素依赖糖尿病（其中有部分可能早期并不需要胰岛素治疗，随着疾病的进展需使用胰岛素控制）；仅表现为母系遗传特点；体型偏瘦；在40岁之前发病；表现为进展性感音神经性聋，早期集中在高频听力[25]。

此外，也有染色体基因突变所致的伴听力下降的综合征性糖尿病。常染色体隐形遗传性疾病Wol⁃fram综合征，因4号染色体4p16区WFS1基因突变导致，多以1型糖尿病为首发症状，进而出现耳聋表现，以高频听力损失发生率高[26]。另外，Zmyslowska等[27]研究发现于1995-2010年诊断为T1DM的13名患儿，在2008-2011年进过基因检测后更正为WFS患者（常染色体隐性遗传，尿崩、糖尿病、视神经萎缩及耳聋）。相信随着检测技术的提高，遗传因素所致糖尿病，尤其是1型糖尿病，将会更多的被认识。

2.2内耳微环境紊乱

众所周知，胰岛素和血糖平衡对保证内耳的正常功能至关重要。1型糖尿病患者由于胰岛素分泌障碍而使得内耳不能利用糖代谢，进而导致迷路功能障碍和听觉损失。内耳显示旺盛的代谢活动，但其并没有能量储存功能。因此，轻微的血糖变化即可引起内耳功能障碍，导致内、外淋巴转运中Na-K ATP酶活性障碍，导致K+在外淋巴液中蓄积，出现耳鸣、眩晕、听力障碍等症状[28-30]。

2.3听觉神经通路变性机制

另有研究表明，听觉传导神经通路的变性是导致听力损失的主要原因，而不是耳蜗血管病变[31]。在糖尿病患者中由于髓鞘磷脂代谢障碍，而早期即可发生四肢周围神经脱髓鞘改变，同时这也可能发生于听觉神经。早在1971年Makishima等[32]研究发现在糖尿病患者听神经的变性，包括有听神经的轴突磷脂变性，神经鞘膜纤维化改变；进展到耳蜗底转的螺旋神经节上毛细胞的变性，螺旋神经纤维的减少；最终导致蜗神经腹核和背核、上橄榄核、下丘核、内侧膝状体的螺旋神经节细胞减少。Friedman等[33]通过研究患有糖尿病周围神经病变的患者听阈改变，发现在各频率听阈均增高。因此推断，相对于毛细血管基底膜上过碘酸希夫反应（Periodic Acid-Schiff PAPS）阳性物质沉积的非特异性改变，神经变性在听觉损失中发挥主要作用。Rance等[34]研究6/10名T1DM成人患者通过纯音测听、耳声发射、ABR及颞叶皮层处理、言语识别率等检测证实为听神经病患者从电生理层面揭示了1型糖尿病的听损机制。

2.4微血管病变机制

目前主要的机制假说:毛细血管内皮增厚和血流减少导致的营养转运障碍。在早期的研究中Jor⁃gensex等[35]就观察到糖尿病患者耳蜗毛细血管血管纹基底膜增厚，导致血管壁较正常增厚10-20倍现象。该现象得到Smith等[36]研究证实，耳蜗血管基底膜增厚、血管官腔缩小，导致血流减少。Fukushima等[37]通过直接研究1型糖尿病患者颞骨标本，发现耳蜗血管基底膜及血管纹增厚、耳蜗底转外毛细胞减少、而内毛细胞和螺旋神经节细胞无明显改变。推测1型糖尿病引起耳蜗微血管病变，进而导致耳蜗侧壁变性和外毛细胞缺失。

3　型糖尿病的听力损失检测方法

用于1型糖尿病听力损失的检测方法主要有纯音测听、听性脑干诱发反应（ABR）、耳声发射（OAEs），还应用有听阈平衡噪音（TEN）、中潜伏期反应（AMLRs）、颞叶皮层处理、言语识别率。

纯音测听（pure tone audiometry PTA），作为一种行为听力检测，用于确定听力损失的类型及程度分级[38]。一般检测250Hz-8000Hz频率范围的听力阈值。使用纯音测听检测1型糖尿病患儿超高频（10000-16000）的听阈，发现这种听阈提高具有统计学意义[37]。而Dayem等[40]研究发现双耳听力改变不对称，左耳4000,8000,16,000,17,000,18,000 Hz;右耳8000,16,000,17,000,18,000 Hz,且左耳听力损失程度更重。在评价听觉刺激在外周及中脑传导功能时，使用ABR和AMLRs作为检测手段的各项研究中发现潜伏期延长、幅值减小[16、41-42]，且AMLRs的变化在1型糖尿病中出现较2型糖尿病晚[34]。在使用耳声发射进行检测时，主要表现为当PTA和ABR正常时，幅值减小[19,41]。

4　型糖尿病导致听力损失的相关危险因素

4.1年龄、病程

研究表明，糖尿病患者在中年阶段时，糖尿病是影响听力的主要因素，而当进入老龄时糖尿病患者与正常人群无显著差异性[43]。Malucelli等[22]研究证实在年龄60岁以下1型糖尿病患者中听力损失明显，具有显著差异；而超过60岁患者，与对照组正常人群比较听阈无明显差异，而此时主要表现为老年性聋。Ferrer等[17]通过研究初发糖尿病和病程超过3年的患者PTA听阈变化，发现听力损失程度与年龄、病程具有相关性。而在Fadlallah等[15]同样通过PTA检测63名18岁以下患儿，结果报道听力损失与病程相关，但与年龄无相关性；而Jorgensex等[35]则得出相反的结果。

4.2高血糖和胰岛素

1型糖尿病是由于胰腺ß细胞的缺失，而导致胰岛素分泌的急剧减少，而表现高血糖症和低胰岛素血症；而2型糖尿病则是由于胰岛素抵抗而造成胰岛素的利用障碍，表现为高血糖症和高胰岛素血症[3]。Hong等[44]的研究通过分别建立1型和2型糖尿病动物模型，通过ABR检查结果发现两者均造成听觉功能障碍。并且通过TEOAEs检查发现2型糖尿病耳蜗功能损害更明显。从而推测高血糖症造成听神经功能障碍，而胰岛素水平的差异影响耳蜗毛细胞功能，高胰岛素导致耳蜗毛细胞功能损失更重。但在两种类型糖尿病治疗上，1型糖尿病又称为胰岛素依赖型糖尿病，而2型糖尿病可通过口服药物治疗。Donal等[45]通过PTA研究比较77例1型糖尿病患者和88例2型糖尿病患者，发现在50岁以上患者中两种听阈均受影响，而2型糖尿病患者听阈影响更明显，50岁以下患者中只有2型糖尿病患者听阈改变。从而推测1型糖尿病对听力损失作用较2型糖尿病更轻微，或者作为治疗的胰岛素对听力具有一定的保护机制。在Elamin等[14]对18岁以下1型糖尿病患儿研究结果提示，听力损失与胰岛素用量无相关性。

4.3糖尿病常见并发症

糖尿病作为一种全身代谢性疾病，随着时间的推移，糖尿病可能损害心脏、血管、眼睛、肾脏和神经。其早期的常见并发症包括糖尿病肾病、糖尿病视网膜病、周围神经病变，已作为糖尿病规范化治疗中筛查项目。在Pessin等[16]的研究中发现在1型糖尿病患者听力改变的发生，与早期糖尿病肾病共同发病。而Lisowska等[13]研究说明：糖尿病所导致的听力改变在早期即已发生，与晚期的视网膜和肾脏并发症并无相关性。在Elamin等[14]的研究报道听力损失与糖尿病微血管病变呈正相关性，而与周围神经病变无相关性。

针对1型糖尿病研究内容还包括酮症酸中毒发生、低血糖昏迷发作与听力损失之间的联系，但结果仍具有争议。还有研究报道称糖尿病患者的中性粒细胞与淋巴细胞的比值，与糖尿病患者高频（8000-16000Hz）听力损失具有正相关性[46]。

5　结论

目前通过总结上述研究报道，可以看到糖尿病所导致的听力损害具有轻微和亚临床的特点，可通过准确和客观的听力学方法检测发现。但虽然已有众多的文献研究揭示1型糖尿病与听力改变的联系，但目前仍缺乏有效的大样本流行病学调查结果。并且尽管1型糖尿病多在儿童和青少年发病，仍缺乏针对初发和低龄患者的听力学改变报道。对于1型糖尿病导致的听力损失的干预时机与措施有待进一步的深入研究。

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A

1672-2922（2015）03-389-04

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.03.002

国家自然科学基金（81300838），北京市科技新星计划（XX2014B059），北京市自然科学基金（7144212）

龙婷，硕士研究生，住院医师，研究方向：儿童耳鼻咽喉疾

倪鑫，Email：nixin@bch.com.cn

2015-8-26)