术前血清生物标志物对上皮性卵巢癌预后判断应用价值

牛 诤 卢 莎 仝进毅

术前血清生物标志物对上皮性卵巢癌预后判断应用价值

牛 诤 卢 莎 仝进毅

上皮性卵巢癌；血清生物标志物；术前；预后

卵巢癌是严重危害女性健康及生命安全的恶性肿瘤之一。在世界范围内，每年约有225 500例新发病例，其中有140 200例为死亡病例，居女性生殖系统恶性肿瘤的前列[1]，而上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）占卵巢恶性肿瘤的85%～90%。近几十年来，尽管医疗水平和技术不断提高，但卵巢癌死亡率仍居于所有妇科恶性肿瘤的首位，其5年生存率也一直徘徊在30%～40%[2]。上皮性卵巢癌目前的治疗方法为早期（FIGO分期为Ⅰ～Ⅱ期）分期手术、晚期行肿瘤细胞减灭术，并辅以术后化疗。肿瘤细胞减灭术是尽最大努力切除卵巢癌之原发灶和转移灶，使残余肿瘤直径＜1cm。准确预测癌症的转归和预后为选择手术时机，制定个性化的治疗方案，选择化疗药物以及确定随访周期提供科学依据，因此显得尤为重要。随着对血清生物标志物认识的不断深入，其在上皮性卵巢癌的诊断、治疗及预后的判断方面发挥着越来越重要的作用[3]。对此，本文就近年来血清生物标志物中对上皮性卵巢癌的预后判断的相关研究的进展做一综述。

1 血清标志物

1.1 CA125 血清中的CA125是与苗勒管分化有关的一种表面抗原，在卵巢上皮形成早期消失，但在卵巢癌等恶性肿瘤或某些反应性疾病中会重新出现[4]。随着对CA125基本结构及生理学功能研究的不断深入，血清CA125已经成为卵巢癌诊断和治疗过程中应用最为广泛的生物标志物之一，同时也为预测治疗效果提供了可能性。

1.1.1 肿瘤细胞减灭术前血清CA125对预后的判断价值 研究发现术前血清CA125水平与卵巢癌的组织类型、肿瘤分化程度以及FIGO分期都有一定相关性，在一定程度上反映了癌症患者的肿瘤负荷，因而曾被认为是满意的肿瘤细胞减灭术效果的预测因子[5]。2000年Memorial Sloan-Kettering癌症中心Chi等[6]报道，在回顾性分析100例晚期卵巢癌患者手术前CA125水平与手术效果的研究中发现，术前CA125＜500U/mL的45例患者中有33例（73%）达到满意的肿瘤细胞减灭效果，而＞500U/mL的55例患者中只有12例（22%）达到满意的细胞减灭效果。因此以500U/mL作为划分标准可以较好的预测手术效果，其灵敏度和特异度分别为78%和73%。

然而随着超放射细胞减灭术在临床的应用，不断有研究对术前CA125水平能否准确预测细胞减灭术的疗效提出质疑。2010年，Kang等[7]采用Meta分析的方法对采用标准疗法的术前血清CA125与肿瘤细胞减灭术的手术效果进行了系统回顾，共有14项公开发表的研究结果及2项未发表的研究数据被纳入分析，共计2192例卵巢癌患者。研究发现以500U/ mL作为划分标准，合并的灵敏度为68.9%（95%CI 62.0%～75.1%），而合并的特异度为63.2%（95%CI 53.7%～71.7%）。虽然结果显示高CA125水平可以显著增加肿瘤细胞减灭术后肿瘤细胞减灭效果差的可能性（OR=3.69，95%CI 2.02～6.73），但是考虑到其较低的阳性预测概率和较高的阴性概率，术前CA125在预测肿瘤细胞减灭术手术效果中作用并不明显。

1.1.2 间隔手术前血清CA125对预后的判断价值

晚期卵巢癌的标准疗法已被广泛应用，但是受肿瘤大小、位置和医师手术经验等因素的影响较大，能接受肿瘤细胞减灭术的患者仅占42%左右[8]。为解决无法切除肿块或身体素质较差的患者的治疗问题，晚期上皮性卵巢癌患者首先实施几个疗程的化疗，随后予以间隔手术，多项研究提示[9-10]新辅助化疗能够改善手术条件，增加手术满意度，降低术后复发率，改善预后，是晚期卵巢癌的一种新的治疗策略。

疗效证明新辅助化疗结合间隔手术的治疗方案对于晚期上皮性卵巢癌的治疗是可行的。因此研究间隔手术前血清CA125水平与手术预后效果也是重要的一个方面。2007年，Le等[11]回顾性分析了91例接受新辅助化疗的卵巢癌患者的CA125水平，在3个疗程化疗结束后有83%的患者血清CA125降到基线水平的50%以下，但是并未发现术前CA125降低与患者无进展生存期之间存在显著关联。但是减灭术后CA125及术后化疗后的CA125降低水平是生存时间长短的预测因子。

随后Le[12]又对90例接受新辅助化疗的上皮性卵巢癌患者进行了回顾性分析，所有患者都接受了3个疗程的卡铂和紫杉醇的化疗，并在癌症确诊时、每个化疗疗程开始前及间隔手术前测定血清CA125的水平。研究拟合Cox风险回归模型后，结果显示与化疗结束后CA125恢复正常的卵巢癌患者相比，CA125未恢复正常患者的无进展生存期及总生存期均显著缩短，CA125恢复正常患者的平均生存期为72.0个月（95%CI 64.6～79.4），而CA125持续高水平的卵巢癌患者平均生存期仅为46.8个月（95%CI 38.2～55.3）。

1.1.3 CA125与其它血清标志物联合检测的价值

在上皮性卵巢癌的临床治疗中，术前一些生物标志物的水平可能可以作为预后的有效预测因子。但是，单一使用一种标志物作为预测因子的灵敏度和特异度并不能令人满意，以至于影响到这些血清标志物在临床的应用价值。最近的研究更趋向于多种血清标志物的联合检测的方案，例如De Jong等[13]的研究称血清CA125和白蛋白水平联合检测结果可以很好的预测肿瘤减灭效果，提示可以采用多种标志物联合检测的方法以达到提高灵敏度和特异度的目的。同时Risum等[14]通过对单独检测CA125和用蛋白组学芯片联合检测7个血清标志物水平对比，发现对于减灭术有效性判断的特异度和灵敏度分别从71%和57%，提高到73%和70%。但是，蛋白质组芯片高昂的检测费用和复杂的统计模型应用，使这项技术尚不能成熟地应用于临床实践中。

1.2 人附睾分泌蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4） 首次由Kirchhof等[15]从人的附睾远端上皮中发现，是HE4基因编码的一种蛋白酶抑制剂，并可能与精子的成熟相关。随后的研究中，Hellstrom等[16]发现卵巢癌患者血清中的HE4蛋白定量明显升高，而正常人血清中的HE4蛋白水平很低，因此认为HE4可以作为一种有效的卵巢肿瘤标志物。在不同类型的卵巢癌组织中HE4的表达也不尽相同。Drapkin等[17]研究发现HE4在浆液性卵巢癌、卵巢内膜样癌组织及透明细胞癌中表达高，但在黏液性卵巢癌中几乎无表达。

Kalapotharakos等[18]指出术前高水平的HE4血清浓度可以独立提示卵巢癌患者的不良预后。Cox风险回归模型分析发现，浆液性卵巢癌患者术前高水平的HE4浓度提示总生存率下降（P=0.003），而在其他非浆液性卵巢癌患者中，未发现这一相关性。Braicu等[19]通过对275例接受肿瘤细胞减灭术及铂类为基础的化疗治疗方案的卵巢癌患者的研究发现，术前高浓度的HE4与肿瘤细胞减灭术中肉眼残留病灶增加（P＜0.001）及铂类耐药性的增加（P=0.009）相关。并且发现术前联合检测HE4与CA125对预后的判断优于单独的检测，只有当两者均为阴性时，肿瘤细胞减灭术后有残余病灶的风险是低的，但是当两者中只要有一项在术前检测升高时，术后有残余病灶的风险是相当的。

1.3 细胞角蛋白片段抗原21-1 以溶解形式存在的细胞角蛋白片段，是组成细胞骨架的重要成分，其广泛存在于肺、膀胱、胃、宫颈以及卵巢来源的多种上皮性恶性肿瘤中，其血清水平与肿瘤细胞的增殖分裂有关，从而可以反映肿瘤疾患的临床进展。Gadducci等[20]在对59例晚期卵巢癌患者与60例卵巢良性疾病为对照的研究中发现，CYFRA 21-1不能提示卵巢癌患者的预后,但可以作为患者对化疗反应性的提示（P=0.007）。但是Wu等[21]研究发现术前血清高水平（＞3.0ng/mL）的CYFRA21-1提示较短的无瘤生存期（P=0.001）及总生存期（P=0.007），并且发现CYFRA21-1血清水平、肿瘤细胞低分化及淋巴结转移与铂类耐药相关。

1.4 人类组织激肽释放酶（hK） hK家族最初由Werle等于19世纪30年代从胰腺中分离，是丝氨酸蛋白酶的一个亚家族，迄今为止已发现这个家族有15个成员。它们中的一些成员与肿瘤细胞生长的调控及肿瘤的转移等生物学行为有关[22]。一些学者研究发现，在上皮性卵巢癌组织中有部分hK表达增高，并可能作为预测卵巢癌预后的一个因子[23]。Diamandis等[24]首次采用免疫荧光法来定量体液中的hK6，对正常人、卵巢癌、乳腺癌、髓样甲状腺癌、胃肠道肿瘤、前列腺癌、肺癌等378份血浆测定，结果血清hK6水平较高（4.4μg/L）的患者无进展生存期（Relative Risk[RR]=4.86，P=0.036）及总生存期（RR=5.08，P= 0.038）都较短。而且，在Luo等[25]运用PCR和免疫组化方法检测卵巢癌患者血清和卵巢组织中hK10浓度后得出结论，hK10表达水平与疾病晚期、浆液性上皮组织学类型、大的残余灶（直径＞1cm）和对化疗低反应密切相关（P＜0.001）。在血清中高浓度的hK10可以提示复发及死亡的风险增高（RR分别为2.59和3.15，P＜0.003）。Kountourakis等[26]的研究报告按照hK8水平的四分位数分组，与高表达组相比低表达组可以提示较好的预后（P=0.0319）。

1.5 白细胞介素（Interleukin，IL） IL于1971年开始命名，是指由淋巴细胞、单核细胞或其它非单个核细胞产生的细胞因子，在（白）细胞间相互作用、免疫调节、造血及炎症过程中起重要调节作用。IL-6可增加卵巢癌细胞的趋化性、黏附性和肿瘤特异性抗原的表达，从而影响肿瘤的进展[27]。研究结果显示，术前血清IL-6、IL-8水平升高与临床分期呈正相关性，而卵巢癌化疗的敏感性亦与IL-6、IL-8细胞因子水平相关。IL-6对肿瘤细胞的影响可能包括降低细胞之间的黏附性，同时增加细胞活性，这些都是可能影响患者预后的因素[28]。Lambeck等[29]在关于14个细胞因子与上皮性卵巢癌预后相关性的研究中发现，术前高水平的IL-6、IL-7、IL-8和IL-10，与较短的生存期相关。并且IL-7可以作为一个判断预后的独立因子。

1.6 D-二聚体 D-二聚体是纤维蛋白在纤维蛋白酶作用下所产生的一种特异降解产物，其浓度增高提示体内继发性纤溶增强，可以作为体内高凝状态和血栓形成的标志之一，也可帮助肿瘤的诊断。有学者发现D-二聚体在卵巢癌第1～3年内是一个有力的预后预测因子，在肿瘤患者随访的1～3年中凝血活性指标包括D-二聚体与生存率有较强的相关性[30]。Koh等[31]对35例卵巢癌患者进行三年随访，发现术前升高的D-二聚体水平与三年期生存率有较强的相关性。但也有学者认为术前的D-二聚体水平与上皮性卵巢癌的预后、化疗的疗效及生存率并没有相关性[32]。

2 展望

综上所述，血清生物标志物单独或其联合监测可能对上皮性卵巢癌的预后判断有一定作用。血清生物标志物监测有其无创、可重复、长期监测的特点，如果可以证实其作用，对临床卵巢癌的治疗将带来更广阔的前景。当前对于卵巢癌预后预测的挑战仍然存在，鉴于目前的研究几乎都是回顾性研究，而且样本量偏少，检验效能偏低，还有待开展多中心大样本的前瞻性研究，对应用术前生物标志物单独或联合其它相关标志物在预测上皮性卵巢癌治疗效果中的价值进行深入探讨。随着一些新技术如质谱法的应用，预料将会发现更多与卵巢癌有关的新的生物标志物。联合使用多种生物标志物，包括CA125、CYFRA21-1等其他相关标志物对上皮性卵巢癌治疗效果进行预测将是今后的一个研究方向。

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（收稿：2014-06-18 修回：2014-10-19）

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