何首乌及其制剂致肝损伤19例临床分析

黄林军 钱雪琴 沈中良

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何首乌及其制剂致肝损伤19例临床分析

黄林军 钱雪琴 沈中良

何首乌；肝损伤；临床分析何首乌为蓼科植物，具有解毒、消痈、截疟、润肠通便等功效，其炮制加工品制何首乌具有补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨、化浊降脂等功效[1]。自古以来，人们把何首乌作为滋补延年之佳品服用。但是，近年来，因服用何首乌导致药物性肝损伤的报道日益增多。本文对我院2010年1月—2013年3月收治的何首乌致肝损伤患者19例作临床分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 19例患者中男8例，女11例；年龄38～62岁；用于保健滋补10例，治疗白发脱发6例，治疗腰酸痛3例；生何首乌泡酒每日饮用7例，生何首乌研粉混合黑芝麻每日冲服9例，何首乌中成药制剂（养血生发胶囊）1例，制何首乌混合其他中草药每日煎服2例；养血生发胶囊按说明书剂量服用2例，煎服制何首乌每日剂量10～14g，其他病例每日服用剂量不详。

1.2 诊断标准 所有患者住院期间行甲乙丙戊病毒性肝炎血清学抗体、巨细胞病毒、EB病毒、自身免疫性抗体、类风湿因子、甲状腺功能、血清铜蓝蛋白、免疫球蛋白等指标检测，排除酒精性和非酒精性脂肪性肝病、胆道系统疾病、病毒性、自身免疫性及遗传代谢性等肝脏疾病，均符合药物性肝损伤的诊断和排除标准[2]。

1.3 临床特征 ①发病时间：用药到发病时间10～96天，其中服用30天左右发病13例（68.4%）。②临床表现：乏力、纳差19例，发热1例，黄疸11例，恶心呕吐5例。③实验室检查：总胆红素（TBil）升高11例，其中＞170μmol/L 2例，85～170μmol/L 3例，＜85μmol/L 6例，且以直接胆红素增高为主；ALT升高≥500IU/L 12例；外周血嗜酸性粒细胞绝对数增多1例。根据美国FDA分型标准[3]，肝细胞损伤型（ALT≥3倍正常上限且ALT/ALP≥5）12例（63.2%），胆汁淤积型（ALP≥2倍正常上限且ALT/ALP≤2）1例（5.3%），混合型（ALT≥3倍正常上限、ALP≥2倍正常上限且ALT/ALP≤5）6例（31.6%）。

1.4 治疗与转归 所有病例入院后立即停用何首乌，嘱卧床休息，给予甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽护肝，黄疸者给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸退黄等综合治疗，患者临床症状恢复较快，实验室检查肝功能在1个月内恢复正常15例，2个月内恢复正常4例，出院后随访均未再复发。

2 讨论

药物性肝损伤是指药物或其代谢产物引起的肝细胞损害或者肝脏对药物及其代谢产物过敏所致的疾病。近年来，随着中药的广泛应用，据文献统计，由中药引起的药物性肝损伤占到首位（28.57%）[4]，何首乌引起者屡见报道[5-8]。何首乌含有二苯乙烯类（包括TSG、白藜芦醇、白藜芦醇苷）、蒽醌类（包括大黄素、大黄素甲醚、拟石黄衣醇等）、卵磷脂、黄酮类、鞣质、微量元素等物质，其中活性物质主要是二苯乙烯类、蒽醌类及卵磷脂[9]，其在高浓度及长时间作用下有细胞毒作用，是何首乌引起肝脏毒性的主要成分。张瑞晨等[10]对何首乌的提取物大黄素研究发现，高剂量大黄素能抑制肝细胞的生长，主要阻滞增殖细胞S期，并诱导细胞凋亡，而且该作用随时间延长而效果增强。二苯乙烯类是何首乌的主要有效成分，在5～400μmol/L浓度范围内，对肝细胞影响不明显，无细胞毒作用[11]。但胡锡琴等[12]通过研究发现，大剂量二苯乙烯苷类长期使用，实验大鼠ALT和AST显著增高，白蛋白显著降低，停药后肝功能可恢复正常，提示二苯乙烯苷类会对肝脏造成一定的损伤。何首乌的另一种成分鞣质，含量可高达15.7%[13]，鞣质分为缩合鞣质和水解鞣质两类，其中缩合鞣质对肝脏无毒性，水解鞣质毒性较大，对肝脏有损害作用。有学者通过实验，发现鞣质类化合物能够导致大鼠ALT和GGT水平显著增高[14]，而ALT和GGT是肝脏病变和肝细胞坏死最敏感的指标。

分析本组资料，有以下临床特点：①全部病例只有3例医嘱用药，其余均自行购买服用。②68.4%在用药30天左右发病。③临床症状多表现为乏力、纳差、恶心、呕吐等，和急性病毒性肝炎相似，无特异性。④以肝细胞损伤型为主（占63.2%），黄疸多为轻中度增高，且不是所有患者都有黄疸。⑤及时停药，积极治疗，多预后良好。

本组19例患者有16例服用了生何首乌导致肝损。生何首乌未经过炮制加工，具有一定毒性，制何首乌经过炮制加工，毒性小[15]。2010版中国药典减少了生何首乌的用量，由2005版成人每日用量6～12g减少到3～6g，制何首乌仍维持6～12g的每日用量[1]，也说明生何首乌的肝毒性大于制何首乌。但本组3例服用制何首乌也出现肝损，可能和何首乌的炮制工艺和炮制时间有关，李卫先等[16]通过研究，将生何首乌笼屉蒸72、48、2h、12h，制成水煎浓缩液，分别给大鼠灌胃12周，检测ALT、AST、ALP，结果显示，何首乌笼屉蒸48h组和空白组比较无显著差异，而其他3组均有显著增高，说明生何首乌炮制时间不及或者太过，均可影响成品质量，并能导致肝损，生何首乌炮制以笼屉蒸48h为宜。也有研究[17]表明，何首乌醇提组分和水提组分均可造成急性肝损，并呈现“量-时-毒”关系，并且醇提组分较水提组分毒性出现早，维持时间长，毒性症状发生率高。李奇等[18]也证实何首乌醇提物的毒性大于水提物。以上研究提示，何首乌需要增加反映炮制减毒程度的控制指标，加强制何首乌的减毒控制，临床上需要注意何首乌用量和服用持续时间，泡酒服用需要慎重。

本组资料中有16例自行购买服用何首乌（其中10例只因保健服用），均未经医师处方和指导，属于盲目用药，均认为中药是天然药物，无毒性和不良反应。因此我们需要大力普及中药知识，纠正中药安全无毒的片面认识，避免误用、滥用。作为医务人员，应该合理规范使用中药，对长时间使用何首乌及其制剂的患者应该定期复查肝功能，以便及时发现肝损伤，早发现、早治疗，避免严重肝损伤的发生。

［1］国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版一部［M］.北京：中国医药科技出版社，2010：164-165.

［2］陈东风，孙文静，熊吉.药物性肝损伤的诊断和治疗［J］.中华肝脏病杂志，2012，20（3）：170-172.

［3］姚光弼.临床肝脏病学［M］.第2版.上海：上海科学技术出版社，2011：352-387.

［4］汤浩，杨晶露，李磊.6903例药物性肝损害文献分析［J］.华南国防医学杂志，2014，28（2）：172-173.

［5］练祥，柯婷婷，胡爱荣.何首乌及其制剂致药物性肝损伤52例临床分析［J］.中华中医药学刊，2013，31（5）：1133-1134.

［6］张思国，尹伟，郝荣江，等.何首乌及其制剂致肝损害13例分析［J］.人民军医，2013，56（6）：699-700.

［7］Ng KG，Cheng CL，Xu HX，et al.Safety issues of Chinese medicine：a review of Intoxication cases in Hong Kong［J］. Chin Herb Med，2010，1（1）：29-39.

［8］陈仕祥，陈玺卿，江军，等.何首乌致药物性肝病12例分析［J］.中国误诊学杂志，2010，10（19）：4759.

［9］楼招欢，吕圭源，俞静静.何首乌成分、药理及毒副作用相关的研究进展［J］.浙江中医药大学学报，2014，38（4）：495-500.

［10］张瑞晨，刘斌，孙震晓，等.何首乌提取物对人正常肝细胞L02周期阻滞及凋亡的影响［J］.中西医结合学报，2010，8（6）：554-561.

［11］孙向红，孙玉维，李红，等.何首乌主要成分大黄素、大黄酸和二苯乙烯苷对肝细胞、肝癌细胞的影响［J］.现代中西医结合杂志，2010，19（11）：1315-1319.

［12］胡锡琴，禚君，李娅琳，等.何首乌中二苯乙烯苷对大鼠肝酶和蛋白的影响［J］.辽宁中医杂志，2011，38（5）：988-990.

［13］刘振丽，宋志前，张玲.不同炮制工艺对何首乌中成分含量的影响［J］.中国中药杂志，2005，30（5）：339.

［14］胡锡琴，李娅琳，王磊.何首乌中鞣质对大鼠肝脏生化指标的影响［J］.药物评价研究，2010，33（1）：63-65.

［15］侯加玉.中药药理学［M］.北京：中国中医药出版社，2002：224-227.

［16］李卫先，张琦，王国仁，等.不同炮制品种制何首乌致肝损害的研究［J］.光明中医，2012，27（3）：595-597.

［17］王伟，张亚因，孙蓉.何首乌不同组分单次给药对小鼠肝毒性“量-时-毒”关系的研究［J］.中国药物警戒，2011，8（4）：193-197.

［18］李奇，赵奎君，赵艳玲，等.大剂量何首乌醇提取物致大鼠多脏器损伤研究［J］.环球中医药，2013，6（1）：1-7.

（收稿：2014-09-20 修回：2014-11-20）

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