痰瘀同治法抗动脉粥样硬化作用研究进展

王 营,何 燕,汤 诺

痰瘀同治法抗动脉粥样硬化作用研究进展

王 营,何 燕,汤 诺

目的现代医学诊疗动脉粥样硬化的手段和方法复杂多样,虽然较早期治疗效果有所提升,改善了患者生存质量,但还有待进一步提高。我国一直致力于发挥中医药特长,完善现代医学治疗过程中的不足之处。近年来,痰瘀同治法治疗动脉粥样硬化性疾病更取得了较显著的效果,已得到国家多项科研课题的大力支持。本研究主要对近5年痰瘀同治法治疗动脉粥样硬化的理论、基础与临床研究进行系统整理综述,以期促进中医药在动脉粥样硬化治疗中的规范应用,进一步提高动脉粥样硬化治疗的整体疗效。

动脉粥样硬化;痰瘀同治法;中医药治疗;综述

动脉粥样硬化(AS)是一种以进行性脂质沉积、纤维组织增生和炎症细胞聚集浸润为特征,可累及全身大、中型动脉的慢性疾病,引起心、脑、肾等重要脏器的损害,造成严重临床事件,其中又以AS导致的心脑血管疾病最为严重,已成为危害人类健康的第一位杀手。流行病学调查结果显示[1],仅在美国每年就有79.5万人发作1次中风。在我国2006年城市居民前3位死因分别为恶性肿瘤、脑血管疾病、心脏病,占居民死亡总人数的62.01%[2]。动脉粥样硬化性疾病已经造成了沉重的社会、经济负担[3]。

中医典籍中并未出现动脉粥样硬化的病名,但普遍认为是由痰瘀互结于血脉导致血行不畅所致,病变主要在血脉,可涉及“中风”“胸痹”“真心痛”等病症。由于外邪、过食肥甘厚味等病因致脉道失于通畅,或失于约束,主要可解释为以下两点:一者血水同源,血脉不行,痰湿不能运化,日久痰凝气滞,内蕴脉道致脉道不畅,如《医学正传》所述:“津液稠黏,为痰为饮,积久渗入脉中,血为之浊”;再者,血随气行,气虚不能运血,血脉不通失于约束致血脉瘀滞,日久发为此病,正如《医宗必读》所云:“脾土虚弱,清者难升,浊者难降,留中滞膈,瘀而成痰”。在中药治疗方面也有许多经典方药,如《金匮要略》中治疗胸痹的瓜蒌薤白白酒汤、瓜蒌薤白半夏汤等经典方剂,《医林改错》用血府逐瘀汤治疗胸痹心痛等,至今沿用不衰。

1 现代医学研究动脉粥样硬化存在的主要问题

随着现代医学的快速发展,人们对于AS的发生机制、诊断和治疗技术的认识不断深化,而且治疗后AS性心血管疾病的死亡率也已开始显著下降。对于AS这一复杂疾病的认识我们仍处于初期阶段,还有很多亟待解决的问题[4]。

1.1 AS的病因、危险因素和生物标记物的不确定性

病因是指疾病发生的原因,消除病因方可治愈疾病。临床虽然强调吸烟、高脂血症等AS的传统危险因素,近年也发现并提出一些AS的独立危险因素,但以上因素都不是AS的病因,学者们仍普遍认为AS是遗传和环境因素相互作用的多因素疾病。

生物标记物是指反映疾病变化的因素,与疾病呈一定相关性,但与疾病无因果关系[5]。鉴于新的生物标记物不断涌现,美国心脏病协会(AHA)发布了新型生物标记物的评价标准,这有助于生物标记物的规范应用[6],帮助临床诊疗达到规范统一。

1.2 AS发病机制及过程的不确定性 AS的发病机制涉及复杂、庞大的细胞内信号转导网络[7]。仅选择网络中的一个或几个分子难以有效干预AS的发生和发展,应寻找关键调节结点,制作关系图谱,通过建立AS发病机制的网络观和动态观,探究疾病形成及演变的规律,从整体达到干预诱因、治疗症状的全面治疗。

1.3 AS临床治疗的不确定性 虽然临床诊断和治疗AS指南的客观性和准确性值得借鉴,然而种族、地域、生活环境等造成的差异,对于临床上此类指南的具体应用应依据我国人口特点因地因人个体化治疗。

AS是全身性疾病,药物仍是治疗AS的关键。他汀类药物作为基石在临床广泛应用,临床研究发现[814],他汀类药物大剂量能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,逆转心肌纤维化,同时具有抗炎作用,但药物不良反应发生率也可能随着用药剂量的增加而增加。

面对如此多不确定性,从整体出发、多靶点协同整体治疗的理念已得到越来越多的专家共识。中医的整体观念和辨证论治思想在几千年的疾病治疗史上一直有其优势,临床上越来越多的学者开始寄希望于中医药,希望通过中西医结合的方式互补两种医学方式的不足,共同达到治病救人的共同理念。

2 痰瘀同治法抗动脉粥样硬化作用的理论与应用研究

2.1 痰瘀同治法抗动脉粥样硬化作用的症候理论研究 中医学认为AS的基本病机为本虚标实,痰瘀为患,现代实验研究则解释为热毒血瘀相互影响、交织致脉络瘀结,沉积于虚损之络脉,加重了脉管的损伤,日久形成易损斑块[15,16],最终导致AS的发生。2002版《中药新药临床研究指导原则》[17]将中医证型分为气虚血瘀证、痰瘀互结证、脾虚湿盛证、肝肾阴虚证。孙学刚等[18]将中医证型统计分析后发现,在该类疾病中“气(阳)虚”“痰浊”“血瘀”是重要的病因,且以“痰浊、血瘀”致病最为多见。贾振华等[19]提取3 469例患者的中医证候,用以研究证候间因果关系,分析共获得8个共性证候,其中络气郁滞证占31.94%,络气虚滞证占58.58%;血瘀58.1%、痰浊(热)42.6%,结果分析认为痰、瘀、热既是病理产物又是继发性致病因素。

2.2 痰瘀同治法抗动脉粥样硬化作用的现代应用“痰浊”“血瘀”既是AS重要的继发性病因,同时又是病理产物,“痰浊”多反映高脂血症状态,是AS最主要的危险因素;“血瘀”则多反映血栓、粥样斑块等病理的有形变化。临床治疗中若采用痰瘀同治的方法治疗AS将获益匪浅。王师菡等[20]通过多中心、随机对照研究将66例痰瘀互阻型冠心病心绞痛患者分为丹蒌片联合西药治疗组及西药对照组,结果显示治疗组临床总有效率[81.2%(26/32)],显著优于对照组[43.3%(13/30),P<0.05]。刘永明等[21]发现,从痰瘀论治冠心病能有效改善患者临床症状,提高生活质量。

3 痰瘀同治法抗动脉粥样硬化作用

痰瘀同治法抗动脉粥样硬化作用主要可能是降低血脂稳定斑块、改善内皮细胞功能抗氧化作用,其次则可能是影响通路中的蛋白表达,减少某些关键炎症因子的释放达到抑制炎症反应,发挥抗动脉粥样硬化的作用。

3.1 降脂稳斑、抗炎抗氧化作用 朱凌云等[22]将160只大鼠随机分为空白组、模型组、通脉化浊汤组(丹参、红花、生蒲黄、生山楂、半夏、茯苓、炒莱菔子)、血脂康对照组,结果显示与模型组相比,通脉化浊汤组的总胆固醇(TC)、LDL-C水平均明显降低,说明痰瘀同治之通脉化浊汤可降低动脉粥样硬化大鼠的血脂。范建岭等[23]实验发现,痰瘀同治法可调整脂质代谢紊乱,达到防治AS的目的。刘玉梅等[24]观察丹蒌片(瓜蒌皮、薤白、丹参、川芎、赤芍、郁金、黄芪、葛根、骨碎补、泽泻)对动脉内皮损伤大鼠的血浆内皮素(ET)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、血清一氧化氮合酶(NOS)的影响,发现丹蒌片能调整ET/NOS比值及AngⅡ水平,对血管内皮损伤有一定的保护作用。司秋菊等[25]、张士聪等[26]认为,痰瘀同治可能通过下调NF-κB信号通路的蛋白表达,减少肿瘤坏死因子-α(TNF-α),ICAM-1等炎性因子释放,抑制炎症反应,发挥抗AS作用。

3.2 影响蛋白和通路的表达 许颖智等[27]提出,以痰瘀论治为主的中药复方可稳定AS斑块,抑制斑块内血管新生,其机制可能与抑制斑块内VEGF和P38MAPK表达有关。高琳等[28]通过兔颈动脉外膜损伤致内膜病变的实验结果推断,氧化应激水平的升高和p38MAPK的持续激活,是血管外膜损伤致新生内膜形成的可能机制之一。衡先培等[29]从糖脂代谢和氧化应激角度,提出痰瘀同治的中药复方(丹参、瓜蒌、川芎、郁金、赤芍、薤白、白僵蚕等)可能具有抗糖尿病AS的作用。除此之外,刘军莲等[30]依据现代蛋白质组学方法,寻找不同痰瘀证候的特异性标志蛋白群,结果发现在组间匹配变异度超过100%的11个斑点中除2个斑点未确定外,其余9个斑点确定为7种不同的蛋白质。由此在功能蛋白质水平上,为痰瘀证候传变规律提供了初步证据,也可能为高脂血症及AS不同痰瘀证候的微观诊断、治疗及预后等提供客观依据。

4 痰瘀同治法治疗动脉粥样硬化的危险因素与并发症

人们对AS的危险因素及并发症认识的匮乏也是导致我国AS高发的原因之一。2012年,Yang等[31]研究显示,中国高脂血症患者与日俱增,但患者对疾病的知晓率、治疗率和控制率仅分别为11.0%、5.1%和2.8%。因此,提高AS的危险因素与并发症的知晓率、治疗率和控制率有其必要性。目前阶段,临床上运用痰瘀理论治疗AS的危险因素和并发症已取得一定的效果。

4.1 高脂血症 刘影等[32]采用自拟化瘀祛痰方(桃仁、红花、丹参、三七、郁金、川芎、蒲黄、赤芍、黄芪、葛根、半夏、生三楂、橘皮、甘草等)治疗痰瘀型原发性高脂血症90例。将患者随机分为氟伐他汀高、低剂量组及化瘀祛痰方组,3组临床症状疗效总有效率比较有统计学意义,且3组均未见影响治疗的药物副反应发生。何丰华等[33]运用健脾降脂汤(法半夏12 g,白术、茯苓、泽泻、何首乌各15 g,草决明、葛根、山楂、丹参各30 g)配合辛伐他汀治疗痰瘀阻遏型高脂血症,治疗组总有效率为95.0%,明显高于对照组62.5%;两组治疗前后胆固醇、三酰甘油差异显著。

4.2 冠心病心绞痛 谭建义[34]将120例冠心病心绞痛患者随机分为两组,治疗组在对照组基础上加用丹蒌片,治疗组疗效明显优于对照组,丹蒌片联合西药治疗痰瘀互阻型冠心病心绞痛效果显著。常立萍等[35]依痰瘀伏邪理论自拟方(生晒参、红景天、丹参、川芎、瓜蒌、薤白、苍术、降香、甘松、山楂、赤芍)配合西药基础治疗能够明显降低PCI术后冠心病再狭窄发生率以及心肌梗死再发率和心衰患病率,明显改善胸闷痛、心悸、乏力等中医症状,提高患者生存质量。

4.3 颈动脉粥样硬化 黄琳等[36]将124例高血压合并颈动脉硬化患者分为治疗组64例、对照组60例,治疗组在对照组基础上加用六君丹参颗粒(党参、白术、茯苓、炙甘草、法半夏、陈皮、丹参、檀香、砂仁、水蛭、桂枝)。对比发现治疗组在改善乏力等临床症状上明显优于对照组,对左颈总动脉及分叉部、左颈内动脉内膜中层厚度(IMT)的影响较对照组明显,对全血黏度、血浆黏度的干预效果明显优于对照组。结论证明六君丹参颗粒可以改善其临床症状,降低颈动脉内膜厚度,达到治疗颈动脉硬化的效果。高尚梅[37]提出,中药方(海藻18 g,昆布18 g,牡蛎18 g,丹参12 g,红花9 g,赤芍12 g,川芎9 g,牛膝15 g,甘草6 g)。联合辛伐他汀口服能显著降低颈AS患者的IMT,并减少斑块形成,疗效优于单纯西药治疗。

5 存在问题及分析

5.1 存在问题 虽然近年痰瘀论治动脉粥样硬化取得了一定的成绩,丹蒌片作为痰瘀同治的代表方已取得国家SFDA批准应用于临床,且获得较好的临床疗效,但中医药治疗仍存在许多问题:①大多数临床研究样本数少,缺少多中心随机研究,各地区临床研究之间缺少规范统一的标准,可信度降低。②科研设计方案欠规范,以复方为基础的研究,其临床疗效的主要作用成分、药物间相互作用及联合作用的机制尚不十分明确。③目前痰瘀同治法的具体疗效也并未完全研究清楚,更未得到西方医学的认同。④动脉粥样硬化的确切作用机制也尚不完全明确。因此痰瘀论治动脉粥样硬化的基础理论研究与机制实验研究尚待进一步深化拓展。

5.2 展望 随着饮食、生活等不良习惯的蔓延,AS发病率越来越高,虽然现代医学在不断地进步,然而其选择空间以及临床疗效的局限性也是不容忽视的,而中医药在此领域可大有作为,其中尤以痰瘀理论与AS的发生发展过程有着千丝万缕的联系。为促进临床的推广提供理论和技术支撑,应该努力做好以下研究:①遵循循证医学的理论和方法进行严谨的临床试验以获取更高级别的临床证据,增加其可信度和说服力;②综合多学科现代科技技术,规范中医病症分类,发明中医仪器,以期结合现代科技技术将中医证型客观化、科学化、实体化的应用于相关研究;③阐明痰瘀论治动脉粥样硬化的机制。可考虑从经络的调节作用和药物的直接细胞毒作用入手,从整体、细胞和分子水平系统深入地探讨其作用机制。同时深度挖掘相关古籍的理论内涵,提供理论支撑。最终通过不断总结和发展找到安全、有效的治疗方案。

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The Antiathero sclerotic Effects of Removing Both Phlegmand Blood Stasis Therapy

Wang Ying, He Yan,Tang Nuo
Longhua Hospita l Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai200032,China Corresponding Author:Tang Nuo

The means and methods of modern treatment of atherosclerosis is complex and diverse,although the effect of treatment has enhanced more than before,improving the quality of life of patients,there needs to be further improved.China is committing to playing to the advantages of Chinese medicine,and improving the deficiencies of modern medical treatment.In recent years,phlegmtreatment of athero sclerotic disease,strongly supported by a number of national research projects,has made a more significant effect.The purpose of this review which systematically organize and review on the theory,a basic and clinical studies in treating both phlegmand blood stasis in the treatment of atherosclerosis in recent 5 years,is that promote standardized application of Chinese medicine in the treatment of atherosclerosis,further improving the overall efficacy of atherosclerosis.

atherosclerosis;removing both phlegmand blood stasis therapy;Chinese medicine treatment;review

R541 R255

:A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.07.013

1672-1349(2015)07-0899-04

2014-10-26)

(本文编辑王雅洁)

国家自然科学基金面上项目(No.81173220);上海市卫生局资助项目(No.20114041);吴阶平医学基金资助项目(No.320.6750. 12182)

上海中医药大学附属龙华医院(上海200032)

汤诺,E-mail:tangnuo2002@163.com