褪黑激素与勃起功能障碍

陈 翔 综述 戴继灿 审校上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿男科（上海 200001）

褪黑激素与勃起功能障碍

陈 翔 综述 戴继灿 审校
上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿男科（上海 200001）

褪黑激素是一种氨基酸衍生物类激素，主要由松果体分泌，具有明显的昼夜分泌周期。传统意义上认为褪黑激素与昼夜节律的形成有关，但近年研究发现褪黑激素及其受体广泛存在于松果体外组织中，影响多种机体功能。勃起功能障碍是常见的男性性功能障碍疾病，其与心血管疾病有共同的危险因素如高血压、糖尿病和血脂异常等；不仅影响男性生活质量，还被认为是严重心血管疾病的预警信号[1]。目前关于褪黑激素与勃起功能障碍发生机制以及褪黑激素对勃起功能障碍治疗作用的研究已有部分文献报道，现对相关研究进展综述如下。

一、褪黑激素的合成与分泌

褪黑激素的合成需要来源于色氨酸的5-羟色胺作为原料。在5-羟色胺-N-乙酰基转移酶（AA-NAT）的催化下，5-羟色胺转化为N-乙酰-5-羟色胺，此为褪黑激素合成中的限速步骤。N-乙酰-5-羟色胺在羟基吲哚氧甲基转移酶（HIOMT）的作用下，最终生成褪黑激素[2]。在正常青年人中，褪黑激素分泌与光照有关，具有明显的昼夜节律性，在夜间血清褪黑激素水平达到高峰（平均值为260pmol/L或60pg/mL），白昼血清褪黑激素水平则处于低谷（平均值为40pmol/L 或10pg/mL）[3]。除松果体外，视网膜、肠黏膜、胎盘、动脉内皮和胰腺等多种组织也存在褪黑激素的合成，但松果体外组织合成的褪黑激素主要以胞内分泌、自分泌和旁分泌的形式发挥作用，一般不进入血液循环[4]。

二、褪黑激素的作用机制

褪黑激素是一种强力的抗氧化剂，它既具有脂溶性，又具有水溶性，能够自由通过细胞膜，清除氧自由基。此外，它还通过促进抗氧化酶的表达，抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）这一促氧化酶的活性而起到抗氧化作用[5]。和其它激素类似，褪黑激素也通过与相应受体结合发挥作用。在人体内，其受体主要有表达于细胞膜上的G蛋白耦联受体MT1（高亲和力）和MT2（低亲和力）[6]。另外，褪黑激素还能和胞质中的钙调蛋白以及细胞核中的视黄酸核受体相关孤儿受体（ROR）结合产生作用[3]。褪黑激素相关受体除了表达于松果体及视网膜等与昼夜节律相关的器官外，也广泛存在于心血管系统、免疫系统及内分泌代谢系统的多种组织细胞中，对机体功能起到一定的调节作用[6]。

三、褪黑激素对不同病因所致勃起功能障碍的治疗作用

糖尿病是造成勃起功能障碍的常见原因之一，在糖尿病大鼠中，阴茎海绵体收缩和舒张功能较正常大鼠减弱。Paskaloglu等[7]在实验中发现，在使用褪黑激素治疗的糖尿病大鼠中，阴茎海绵体收缩与舒张功能得到部分改善。糖尿病大鼠阴茎海绵体中的脂质过氧化产物丙二醛水平升高，抗氧化剂谷胱甘肽水平降低，提示氧化性损伤的存在；而褪黑激素治疗则可以部分逆转这一变化趋势。单用褪黑激素治疗时，作者未观察到血糖水平及体重的改善，联合使用胰岛素后，血糖、体重和海绵体功能则可基本恢复至正常水平，且海绵体功能的改善要优于单用褪黑激素或胰岛素。国内李小鑫等[8]也观察到了类似的现象：即褪黑激素治疗可增加糖尿病大鼠阴茎海绵体内压，降低丙二醛水平，增加超氧化物歧化酶活性，增加海绵体组织中的内皮和平滑肌含量。这两项研究均提示褪黑激素可通过抗氧化机制起到部分改善糖尿病引起的海绵体损伤，可以辅助糖尿病相关勃起功能障碍的治疗。血循环中内皮祖细胞水平降低是内皮功能障碍的表现之一，Qiu等[9]在李小鑫的研究基础上发现褪黑激素除在海绵体内发挥抗氧化作用外，还在骨髓内起抗氧化作用，并增强骨髓内皮祖细胞动员，使血循环中内皮祖细胞数量增加。推测褪黑激素还可能通过这一途径修复海绵体内皮损伤，改善糖尿病相关勃起功能障碍。

吸烟是勃起功能障碍的重要危险因素，在Sener 等[10]的研究中观察到，经过尼古丁腹腔注射的大鼠阴茎海绵体出现收缩和舒张功能受损，氧化性损伤增加的情况。使用褪黑激素治疗后，离体阴茎海绵体收缩和舒张功能得到部分改善，海绵体丙二醛水平降至正常，谷胱甘肽水平也显著升高，组织切片中观察到的内皮细胞变性，毛细血管周围白细胞浸润和间质水肿较未治疗组减轻，提示褪黑激素可通过抗氧化作用改善尼古丁引起的阴茎海绵体损伤。

脊髓损伤可引起大鼠阴茎海绵体氧化应激增强，细胞凋亡增加，神经生长因子水平降低，并导致勃起功能障碍。Tavukçu等[11]研究了褪黑激素和他达拉非对脊髓损伤大鼠勃起功能障碍的治疗作用。该研究发现褪黑激素除了能发挥抗氧化作用外，还能降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（casepase 3）的活性，升高神经生长因子水平，改善勃起功能。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3是细胞凋亡相关蛋白酶，而神经生长因子有营养外周神经，促进神经损伤修复的作用，这说明褪黑激素可能对内皮性和神经性勃起功能障碍有一定治疗作用。但研究也显示褪黑激素增强一氧化氮合酶活性的作用弱于他达拉非，两者联合使用可以取得较好的治疗效果。

已有的褪黑激素治疗勃起功能障碍的研究主要集中于大鼠实验，发现了褪黑激素通过抗氧化机制对海绵体内皮功能及神经损伤所起的改善作用。但褪黑激素受体相关信号通路在褪黑激素治疗勃起功能障碍中的作用尚未阐明，褪黑激素用于治疗人勃起功能障碍也未见报道。

四、褪黑激素对勃起功能障碍高危因素的影响

横向研究发现夜间睡眠中断及光照暴露可引起褪黑激素分泌减少，且夜间光照与肥胖，血脂异常存在关联性[12,13]。在动物中，长期外源性使用褪黑激素可以降低体重和血清胆固醇水平，但这种现象只在基因缺陷、高脂饮食或中老年的肥胖动物中观察到[14,15]。褪黑激素也可降低2型糖尿病大鼠中的高脂血症，高瘦素血症和高胰岛素血症[16]。此外，松果体切除后的大鼠出现远期肥胖，而昼夜节律性的褪黑激素替代治疗则可逆转这一现象[15]。以上研究提示褪黑激素起到了调节脂代谢的作用，但其机制目前还不是很清楚，可能与褪黑激素对脂肪细胞生物钟基因的表达调控和其对脂肪细胞胰岛素敏感性及瘦素分泌的影响有关[17]。

一项病例对照研究发现较低的夜间褪黑激素分泌是2型糖尿病的危险因素之一[18]，另一项研究则发现夜间褪黑激素分泌水平与胰岛素抵抗和胰岛素水平呈负相关，提示较高的夜间褪黑激素分泌可能是2型糖尿病的保护因素[19]。在一些全基因组关联分析研究中发现，MT2受体单核苷酸多态性与受体功能有关，可导致高空腹血糖及高糖化血红蛋白水平，并增加妊娠期糖尿病和2型糖尿病的发病率[20]。褪黑激素对于血糖的调节机制比较复杂，存在一些矛盾的研究结果。目前已知褪黑激素可通过MT1和MT2受体减少胰岛中胰岛素分泌，增加胰高血糖素分泌，降低肝脏糖异生作用，增强骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖摄入，改善胰岛素抵抗[21]，在2型糖尿病的发生过程中起保护作用。

横向研究发现夜间光照和低水平的夜间褪黑激素分泌与非杓型高血压有关，且夜间褪黑激素分泌较高者血压昼夜差值较大，提示褪黑激素可能有降低夜间血压的作用[22]。一项随访8年队列研究的结果也显示夜间褪黑激素分泌水平较高是高血压的保护因素[23]。在代谢综合征合并高血压病人中进行的前后对照干预试验中[24]观察到了褪黑激素降低日间血压作用。更加精确的随机对照试验同时监测了夜间血压：在无伴随疾病的原发性杓型高血压患者中进行的一项小型研究[25]发现长期小剂量褪黑激素睡前口服可降低夜间血压，并增加昼夜血压差值；另一项在合并冠心病的非杓型高血压患者中进行的小型研究[26]则发现褪黑激素除降低夜间血压外，还可能导致日间血压升高，使血压恢复杓型。与杓型高血压患者相比，非杓型高血压患者存在更多伴随的心血管疾病危险因素和更高的并发症发生率[27]。以上结果提示褪黑激素可能并非单纯起降低血压的作用，还可以恢复血压的正常昼夜节律变化。在褪黑激素对血压调控机制的体外实验研究中存在许多矛盾的结果，可能与其受体在不同细胞中的分布差异有关；此外，褪黑激素可作用于脑和交感神经系统，发挥降血压作用[28]。

和雄激素类似，随着年龄的增长，褪黑激素分泌呈现出下降趋势[29]。褪黑激素对于多种勃起功能障碍的危险因素起到保护作用，这些危险因素主要影响阴茎海绵体血管及神经功能。一些细胞实验和动物实验发现治疗性的褪黑激素应用可部分改善这些危险因素造成的损害，但尚缺乏在评估其长期治疗效果的临床研究。目前还未见褪黑激素用于预防勃起功能障碍的研究报道。

五、小结

褪黑激素因其抗氧化活性和受体的广泛分布性而受到心血管、内分泌和免疫等多个学科的关注。在泌尿外科/男科，褪黑激素的研究还处于起步阶段，相关报道集中于男性生殖和泌尿系肿瘤领域，和勃起功能障碍有关的研究较少。尤其是褪黑激素在阴茎海绵体中作用机理研究还不够完善，并且缺乏相关的临床试验。已有的文献显示褪黑激素的抗氧化作用可能有助于减少氧化应激，修复受损的海绵体内皮，减少心血管疾病危险因素对海绵体和其它组织造成的损害，有可能起到改善勃起功能，预防勃起功能障碍发生的作用。作为一种副作用较小，业已投放市场的药品/保健食品，褪黑激素可能在勃起功能障碍的预防和治疗上有一定的应用前景。

关键词褪黑激素; 勃起功能障碍

参 考 文 献

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（2014-12-28收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.03.016

中图分类号R 698.1