帕金森病非运动症状的中西医治疗进展

陈 放，霍清萍

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种中老年人常见的神经系统变性疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺乏和路易小体形成为特征。临床表现是以运动迟缓、强直、静止性震颤和姿势平衡障碍为主的运动障碍疾病［1］。自左旋多巴用于临床以来，PD的治疗有了长足的发展。近年来，随着对该病认识的深入，越来越多的 PD非运动症状（non－motor symptoms，NMS）逐渐被临床医生所关注，NMS不但与运动症状构成PD症状的整体，而且在疾病的过程中严重影响着患者的生活质量［2］。国外长期随访发现NMS比运动症状对生活质量及病死率产生的影响更大，在悉尼一项长达15年～18年的随访研究显示，对左旋多巴治疗无效的NMS是导致患者致残的主要原因［3］，如何有效控制PD－NMS已被目前临床医生所重视，由于NMS涉及多系统，临床症状复杂、发生率高、识别率低、个体表现差异大，治疗上西医多遵循国际最新NMS治疗指南，但仍有较多症状控制效果欠佳。因此，在西医常规治疗的基础上，探求中医治疗的方法提高疗效，成为了很多临床医生的共识。本研究针对中西医结合治疗PD－NMS的目前进展作一综述，以期对临床治疗PD－NMS有所提示。

1 非运动症状的发病机制

PD非运动症状的详细发病机制尚不清楚，目前认为NMS的病因学是多方面的，不应该用单一部位损害来解释，可能的原因包括与PD运动症状相关或者有其自身病理基础，治疗PD药物对多巴胺通路及非多巴胺通路的影响，亦可直接或间接导致NMS症状［4］。而且笔者认为患者本身的衰老对PD的NMS进程也有一定影响，但是目前缺乏有效的评价方法。

2 PD常见NMS及发生率

PD的非运动性症状主要包括：神经精神症状、睡眠障碍、自主神经功能障碍、感觉障碍等，Hasegawa等［5］进行调查研究显示，最多发的NMS是神经精神症状，发生率为87.5%，其余依次为胃肠道功能障碍（78.2%）、泌尿系统功能障碍（76.8%）、性功能障碍（73.0%）、心血管系统疾病（70.5%）等。其中较常见的具体症状包括睡眠障碍、吞咽困难、便秘、疼痛、焦虑、抑郁、痴呆、体位性低血压、幻觉等［6］。

3 常见NMS的西医治疗

3.1 神经精神症状 抑郁：PD患者伴发的抑郁又称为帕金森病的抑郁（depression in PD，dPD），Slanghter等［7］系统性研究了1922年—1998年发表的有关dPD的文献，31% 的PD患者出现了抑郁，发病率在7%～70% ，差异原因与研究采用的诊断标准、评定量表有关。同时焦虑、淡漠、疲乏等PD精神症状也都与抑郁有关，抑郁已成为导致PD患者功能障碍的重要原因之一。

目前普遍的观点认为对dPD患者首先使用行为治疗。特别是新发或者年龄较小的患者，行为治疗有助于患者适应PD的慢性过程。对行为治疗无效者，可考虑使用抗抑郁药物治疗。临床常用5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和三环类抗抑郁剂（TCAs）类药物来改善dPD［8］。有关研究表明，TCAs类药物由于其抗胆碱能作用，以及易引起体位性低血压等副作用，使其应用受限，其中去甲替林、地昔帕明和曲唑酮由于抗胆碱能效应较弱且代谢较快，相对常用［9］。大样本的研究显示，SSRIs类中西酞普兰、舍曲林对dPD疗效肯定，且副作用较小。帕罗西汀不仅可以治疗抑郁还可以减轻伴随的焦虑症状，对有焦虑抑郁共病的PD患者，SSRI类是首选药物［10］。

近年有临床初步证实，普拉克索对PD抑郁和非抑郁症状均有潜在的益处，机制可能是普拉克索对精神活动相关的多巴胺能D3受体具有亲和力［11］。

痴呆与幻觉：帕金森病痴呆（Parkinson’s disease dementia，PDD）Aarsland等系统研究了1966年—1997年关于PDD发病率的文献，结果表明：24%～31%的PD患者会发展为痴呆；在各种类型的痴呆中由于PD引起的痴呆占3%～4%；而在65岁及以上的人群中PDD的发病率为12%～15%［12］。PDD患者的痴呆与多巴胺递质和乙酰胆碱递质的降低有关，但是临床研究发现，补充多巴胺能制剂改善认知功能的效果有限；而应用胆碱酯酶抑制剂艾斯能、安理申等能增加患者脑内乙酰胆碱的含量，对认知及执行障碍，都有中等程度的改善，同时对减轻神经精神症状，如幻觉等有益［13］。但是胆碱酯酶抑制剂可加重PD的运动症状，比如震颤，所以胆碱酯酶抑制剂对PDD的疗效还需要临床研究。

视幻觉和错觉在PDD中两者分别达到45%～50%和15%～24%［14］，美国神经病学学会推荐应用氯氮平，因其能改善PDD患者视幻觉、妄想等精神症状，且无加重锥体外系症状的副作用。该药物最大的副反应为粒细胞减少，因而服用该药物的患者应定期复查粒细胞绝对值［14］。

3.2 胃肠道症状 目前认为PD导致胃肠功能紊乱的病变部位在迷走神经背核，它发出的副交感神经支配食管下段和结肠左曲［15］。部分抗PD药物本身会导致胃肠道功能障碍，如左旋多巴对胃运动有抑制作用，可使胃肠道运动减慢。此外，抗胆碱能药物、多巴胺激动剂等药物也可致消化道运动功能下降而加重便秘［16］。临床研究证实使用刺激性泻药损伤结肠壁内Auerbach肠肌层神经丛，泻剂的使用剂量加大可导致粪便通过结肠时间的延长。目前多推荐使用肠道促动力剂和渗透性缓泻剂治疗慢性便秘，避免或滥用刺激性泻剂［17］。袁昌文等［18］用莫沙比利联合聚乙二醇4000治疗PD的便秘，有效率随着时间的延长而增加，治疗过程中并未增加药物不良反应。其他改善便秘的药物如缓泻药及乙酰胆碱酯酶抑制剂等尚无确切临床报道。

3.3 自主神经功能紊乱

3.3.1 体位性低血压（OH） Walter等［19］研究显示，大脑和外周的自主神经系统神经元退行性变可促进α－突触核蛋白的变异，这种变异使患者心血管自主神经功能紊乱，从而产生餐后低血压和仰卧位高血压，多巴胺替代疗法又可能导致症状加重。此研究为治疗OH提供了一定的依据，目前欧美学者推荐氟氢可的松、血管收缩剂米多君、前列腺合成酶抑制剂吲哚美辛等治疗。此外可以通过增加盐和水的摄入、抬高头位以及使用下肢及腹部弹力加压带等辅助方法治疗［20］。

3.3.2 泌尿系统症状 主要为尿路刺激性症状如尿频、尿急、尿失禁等，尿动力学检查发现与逼尿肌的高反应性有关，而尿路梗阻症状如排尿困难、排尿延迟、尿线无力、夜尿增多等，考虑为PD所致的逼尿肌收缩功能障碍及可能合并前列腺增生、膀胱颈部纤维组织增生引起［21］。建议患者需减少晚餐后的摄水量，也可试用奥昔布宁、溴丙胺太林、托特罗定和莨菪碱等外周抗胆碱能药［22］。

3.4 睡眠障碍 系统回顾国外多项临床研究显示，PD睡眠障碍发生率为40%～90%［23］，治疗PD患者合并睡眠障碍时，首先要判断有无合并睡眠呼吸暂停综合征等，系统评价患者用药情况，由于多巴胺受体激动剂和左旋多巴存在嗜睡的副作用，可在不影响运动症状的前提下尽量简少多巴胺类药物的使用，并避免在白天使用抗抑郁和抗焦虑药物；若仍嗜睡明显，可试用莫达非尼［24］。治疗夜间睡眠障碍以服用苯二氮卓类药物（如氯硝西泮）为主，当夜间因运动症状影响睡眠时，可使用左旋多巴控释片、长效多巴激动剂控制运动症状［25］。国外有应用酒石酸唑吡坦治疗，不仅改善失眠，还有助于睡眠后体力恢复［26］。

3.5 感觉障碍 PD患者疼痛主要原因为疾病本身病理改变所致，称为初级中枢性疼痛，患者多数情况下或在“关”的状态描述为难以描述的疼痛感，治疗可用非甾体止痛剂或加巴喷丁，也有报道局部应用皮下注射阿朴吗啡等治疗［27］。对PD引起感觉异常、嗅觉障碍尚无明确疗效的药物。

4 常见NMS的中医治疗

4.1 抑郁 属中医学中 “郁证”范畴，郁证是颤证的变证，即“因病致郁”，辨证治疗能明显改善PD患者的症状。刘璇等［28］治疗用药主要集中在补虚、熄风、活血和化痰四方面，分别以镇肝熄风汤、地黄饮子、八珍汤、半夏白术天麻汤为主方，随证加减治疗30例dPD患者，优于对照组（P＜0.05）。刘霞［29］在抗震颤药物治疗基础上加用逍遥散，治疗组总有效率79.16%，明显优与对照组 （P＜0.01）。张润宁等［30］在杞菊地黄丸的基础上加川牛膝、川芎、天麻、磁石组成滋阴活血方，治疗PD 35例，可明显改善PD患者的抑郁状态。

4.2 痴呆 痴呆是PD的中晚期症状，中医药尚无明显改善方法，缺乏相关报道。泉义雄［31］发现抑肝散加陈皮半夏可增强胆碱乙酰转移酶活性，对痴呆的夜间徘徊、暴力等肝阳上亢证有效，与常用的抗精神药相比副反应小。

4.3 便秘 目前中医治疗便秘效果良好，能有效提高患者日常生活质量。王省等［32］认为脾肾阳虚证和气阴两虚证是PD便秘的两大主要证型，治疗上分别予以温肾健脾，润肠通便和益气养阴，增液行舟的治法，临床疗效良好。路煜［33］将PD便秘患者分为两组，治疗组用消痞通腑汤，对照组用麻仁软胶囊治疗，结果总有效率治疗组93.3%、对照组66.7%（P＜0.05）。周峰等［34］用增液承气汤加减治疗PD便秘36例，疗效明显优于对照治疗。鲁剑萍等［35］用自制通腹膏（大黄粉、芒硝粉、厚朴粉、枳实粉）外敷神阙穴治疗PD便秘82例，结果治愈20例，显效10例，有效7例，无效4例，高于对照组，总有效率90.24%。

4.4 体位性低血压 属中医的“眩晕”“虚劳”等范畴。郑春叶等［36］认为该病多为气血亏虚，清阳下陷，摄纳无力导致，治疗以补虚为首要法则，采用保元汤联合美多巴治疗30例中晚期PD合并OH，取得较好的临床疗效，与单用美多巴对照组差异有统计学意义（P＜0.05）。李枝朝［37］用自拟补气益血升压汤（红参、黄芪、当归、仙鹤草、陈皮、五味子、升麻、淮山药、淫羊藿、炙甘草）治疗顽固性低血压38例，治愈29例，有效9例，效果颇佳。

4.5 尿频、尿急 泌尿系统功能障碍多责之肾与膀胱，中医单独针对PD的泌尿系统症状的临床报道多为验案，病例少，尚没有大样本、系统的总结。薛红等［38］应用六味地黄丸协同多巴胺替代治疗PD患者128例，在泌尿系统、性功能等方面上显著改善，优于单用多巴胺替代治疗的患者。

4.6 失眠 中医治疗失眠的经典方剂如酸枣仁汤、天王补心丹、甘麦大枣汤等，经辨证论治，可以有效提高PD患者睡眠质量，而且能避免苯二氮卓类药物白天嗜睡、头晕等副作用。呙登俊等［39］以人参归脾汤治疗气血亏虚型老年颤证患者睡眠障碍50例，治疗组总有效率高于对照组（P＜0.01）。施慧芬等［40］应用止颤汤（炙黄芪、丹参、知母、白芍、钩藤、制大黄、升麻）补血滋阴、升清泻浊，治疗65例伴睡眠障碍的PD患者，疗程3个月后PD患者的睡眠障碍及白天嗜睡均有改善作用。

4.7 疼痛 针灸具有镇痛作用，几乎可以治疗各种性质的疼痛，但是由于针灸镇痛机制尚不明确，在一定程度上限制了应用。李连洁［41］认为气血运行障碍是疼痛的病理基础，疼痛是气血运行障碍的外在表现，可以作为针灸治疗PD疼痛的辨证依据。目前尚无关于PD的针刺镇痛效果明确报道，仍需要临床医生探索。

5 NMS的中药复方治疗

PD属中医颤振、振掉范畴，统一命名为“颤证”早在《内经》中就有论述。《素问·至真要大论》曰：“诸风掉眩，皆属于肝”称震颤为掉眩，并论述与肝密切相关。中医认为本病病因繁多，病机复杂。周仲瑛认为本病发生主要为肝肾阴虚和内风痰瘀［42］。而肝肾亏虚有两种，一为生理性虚损，中年之后肝肾自亏，更兼劳顿、色欲之消耗，致阴精虚少、形体衰败；二是病理性肝肾虚损，高龄或久病及肾，致使肝肾亏虚、内风痰瘀，此乃肝肾阴亏，痰瘀内生，阻滞脑络使然。王永炎认为［43］，本病多由年老体弱，肾精渐亏，或因外伤、外感毒邪等因素，直接伤及肝、肾、脑髓所致，病机属于本虚标实。本虚为气血亏虚，肝肾不足；标实为内风、瘀血、痰热。病位在肝，病久涉及脾肾。并且瘀血阻络贯穿于疾病的全过程。

王冬梅等［44］在常规西医基础上运用帕宁方（天麻、桑枝、生龙骨、生牡蛎、仙茅、豨莶草等）治疗64例PD患者，与单用美多芭对照组比较，治疗组的NMSQuest、HAMD、PDSS评分前后差异有统计学意义（P＜0.05），无明显不良反应，提示帕宁方治疗可以明显改善PD患者非运动症状，提高其生活质量。潘卫东等［45］用增效安神止颤2号方（熟地黄、山茱萸、龙骨、天门冬、白芍药、龟甲、肉苁蓉、葛根、胆南星、全蝎、丹参、地龙、石菖蒲、姜黄）治疗PD患者65例，与安慰剂组比较，治疗组 UPDRS Part IV积分、NMSQuest以及夜间的平均活动量得到了明显改善，增效安神止颤2号方能够改善PD患者的运动与非运动症状。

6 结 语

目前临床上PD的NMS缺乏特效的药物及治疗方法，主要是以对症治疗为主。西医主要依据国内外的相关指南治疗，但一线推荐且在临床上公认疗效明显的药物并不多。中医方面，采取中西医结合治疗，在临床上有明显的优势，取得了一定的疗效，但大多是中西药物的简单联合运用，大样本、多中心治疗的临床实验少，重复性较差，影响了疗效的可信度，而且临床分型和疗效标准不统一，缺乏中西医结合的基础理论研究，因此，对于今后的临床研究，应采用规范的中、西医双重疗效评价标准，克服在诊断、疗效评价方面的随意性，提高临床研究的科学性，发挥中西医各自的优势，最终改善症状、提高患者的生活质量，为开发有效防治PD及NMS的药物提供理论基础和科学思路。

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