S100A9蛋白研究进展

段 睿，孙向东，刘文第

(河南中医学院中医药免疫学实验室，河南 郑州450046)

S100A9 是一种钙结合蛋白，主要限制性地表达于单核－巨噬细胞系、中性粒细胞以及特定病理状态下的角质化细胞中［1］。S100A9 高选择性结合Ca2+、Zn2+，以及花生四烯酸、角蛋白中间丝、晚期糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end products，RAGE)、Toll 样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)等，具有细胞内、外调节活性，参与炎症反应和肿瘤发展过程［2］。S100A9 与感染性疾病、免疫性疾病、肿瘤等多种疾病相关，以S100A9 蛋白为治疗靶点的研究也成为热点。

1 S100A9 蛋白基本信息

1.1 发现与命名 1965年，Morre 从牛的大脑组织中首次分离出一种神经系统特异性蛋白混合物，因为该类蛋白能够100%溶解在饱和硫酸铵中性溶液中，故称之为S100 蛋白［3］。目前S100 家族有20 多个成员，S100A9 是其中较为重要的一个。1987年，Haimoto 从髓样细胞中纯化获得S100A9，并显示出抑制酪蛋白激酶的活性［4］。同年，Odink 在类风湿性关节炎患者的浸润性巨噬细胞中发现S100A9，并命名为骨髓相关蛋白－14(myeloid related protein-14，MRP-14)［5］。Goebeler 称其为迁移抑制因子相关蛋白－14，由于MRP-14 能改变角蛋白中间丝的位置以应答钙刺激［6］。1991年，Edgeworth 等［7］证实，丰富的S100A9 存在于中性粒细胞和单核细胞中，并且紧随其后的是第1 次大规模的纯化蛋白质结构测定。根据S100 家族成员编码基因在染色体上的顺序，Herzman 等将之命名为S100A9，2006年，S100A9 命名指南出版［8］。

1.2 结构 S100A9 是一种钙结合蛋白，在蛋白数据库中可查询其结构，由114 个氨基酸残基构成。每个S100A9 单体都包含一个低亲和力氨基端钙结合位点和高亲和力羧基端钙结合位点。低亲和力钙结合位点EF-1 手型结构由14 个氨基酸残基组成:1－螺旋(E)、1－环、2－螺旋(F);高亲和力钙结合位点由12 个氨基酸残基组成:3－螺旋(E)、2－环和4－螺旋(F)，即EF-2 手型结构。螺旋2 和3 由铰链区连接。在钙结合位点之上有一个构象变化通过螺旋3 旋转，这样，暴露的疏水裂可能作为一个与大分子相互作用的锚定点［9］。羧基端残基103 ～105 是花生四烯酸的结合区。锌结合位点是位于羧基端区域邻近的一系列组氨酸残基，但是Zn2+－S100A9 的结构至今尚未确定。还有一种相对分子质量12 700 的S100A9 的截断形式，丢失了残基1 ～4，但生物功能尚不清楚［10］。

S100A9 可以形成同源二聚体，并可以与S100A8结合形成异源二聚体，目前已经清楚S100A9 同源二聚体、S100A8/A9 异源二聚体和异源四聚体的三维结构［11］。自然状态的蛋白质结构是依赖其所在的环境，二聚体的形成期具有钙依赖性，锌也引发四聚体的形成。S100A8/A9 异二聚体存在于大多数生物相互作用中，在异二聚体中，S100A9 的羧基端和S100A8 的氨基端以反相平行的形式结合，S100A8/A9 异二聚体的形成使铰链区3－螺旋和2－钙粘环结构改变，钙黏环疏水表面暴露，结合各种靶蛋白，能够传递Ca2+信号以及调节胞质中的Ca2+浓度，在机体中发挥着重要的生物学作用［4］。

1.3 定位与表达 S100A9 与S100A8 染色体均定位于1 号染色体的1q21 区带［8］，该区的表皮分化复合物参与上皮细胞的最终分化，该区稳定性差，易发生染色体的缺失、易位、重叠等改变，与肿瘤的发生关系密切［12］。

S100A9 实际定位的不同取决于细胞类型和疾病状态。S100A9 蛋白主要定位表达于中性粒细胞和单核细胞的胞质中，分别占胞内蛋白的45%和1%，在细胞特定的分化阶段以及细胞内钙离子浓度增高时，S100A9 也能在细胞膜表面表达［1］。在正常人类的胃肠生理中，S100A9 位于胰腺细胞的细胞质和质膜［13］，而在食管黏膜组织中S100A9 位于细胞核［14］。S100A9 分布在正常人口腔黏膜、舌、食管、宫颈等组织的上皮细胞，也表达于鼻息肉、内翻型乳头状瘤、银屑病、湿疹、肺癌等多种组织［15］。表达S100A8/A9 的巨噬细胞富集于许多恶性肿瘤的炎症部位，包括胰腺腺癌、胃腺癌、小细胞肺癌、胰腺囊腺瘤、肺腺癌、乳腺腺癌、B 细胞淋巴瘤、食管鳞癌、肺鳞癌［16］。

2 S100A9 的生物学作用

2.1 介导炎症反应 中性粒细胞的呼吸爆发功能在宿主防御及炎症反应中起着重要的作用。花生四烯酸是一种多元不饱和ω-6 脂肪酸，是细胞信号的第二信使。S100A9 在中性粒细胞细胞质和细胞膜还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶复合物之间运输花生四烯酸，作为炎症信号级联的一部分。S100A9 将花生四烯酸转移到NADPH 复合物gp91phox，而S100A8 结合NADPH 氧化酶复合物的p67phox 和rac-2，引起炎症细胞重要的氧化爆发［17］。因此，S100A8/A9 异源二聚体有可能对NADPH 复合物有多重效应。S100A9 羧基端残基103 ～105 在同源二聚体或S100A8 异源二聚体均促进了花生四烯酸运输。S100A8/A9 二聚体中的S100A9 苏氨酸－113 磷酸化增强NADPH 氧化酶的活化，而锌阻碍花生四烯酸与S100A8/A9 结合［18］。中性粒细胞S100A9 基因敲除小鼠NADPH 氧化爆发降低［17］。在HaCaT 角质细胞的研究中，S100A9 过表达表现出NADPH 氧化酶增强，核因子活化B 细胞κ 轻链增强子(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB)活动［19］。

S100A8/A9 结合RAGE 和TLR4，启动信号转导，通过NF-κB 通路促进S100A9 转录增加，在细胞膜附近介导炎症级联反应。现有证据表明在体外和许多细胞类型中，髓系细胞分泌的S100A8/A9 与RAGE 的羧酸盐聚糖或RAGE 自身结合。S100A8/A9-RAGE 复合物可以激活多条信号通路，包括促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、结肠肿瘤细胞NF-κB、二甲基苯蒽/佛波酯引起的小鼠皮肤癌［20］。S100A9 亚基可能是S100A8/A9 异源二聚体与RAGE 或TLR4-MD2 相互作用重要的结构，S100A8可能起调控作用［21］。另外，细胞外S100A8/A9 增强细胞膜上脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)信号，导致LPS 诱导的小鼠死亡率增加［22］。S100A9 与多糖的相互作用促进S100A9 在炎症部位的富集。

S100A8 和S100A9 均具有亚硝基化的能力，亚硝基化通常会导致炎症活动减少。S100A9 的亚硝基化依赖钙。胞质NADPH 氧化酶成分的迁移，例如p47phox 和p67phox 到质膜和后续超氧化物的产生，都由S100A8/A9 复合物S100A8 亚组亚硝基化合物残留控制，一旦在质膜外，非钙依赖形式S100A8 亚硝基化作用产物起一氧化氮穿梭作用［17］。S100A9 的S-谷胱甘肽化降低其与S100A8 形成异二聚体和与纤维连接蛋白结合的能力，但S100A9 与花生四烯酸结合的能力是相同的。S100A9 的S-谷胱甘肽化可能因此作为限制细胞外基质的炎症反应的一种机制［23］。蛋氨酸63 和83 的氧化消除S100A9 对外周血中性粒细胞的化学排斥作用［24］。因此，S100A8/A9 的亚硝基化、谷胱甘肽化、氧化，起翻译后调控免疫反应的量和程度的作用。

2.2 调节髓系细胞成熟 在炎症反应中，单核细胞分化为成熟的巨噬细胞，首先表达S100A8 和S100A9，之后，炎症部位的巨噬细胞将失去S100A8 表达［25］。S100A9 上调与早幼粒细胞分化为中幼粒细胞/粒细胞相关，并与已表达CD15 的嗜中性细胞CD11b 的表达相关。S100A9 在单核细胞表达CD15 之前上调。在单核细胞和巨噬细胞，S100A9 的生成与CD11b 在细胞表面的表达相关。Kruppel 相关锌指结构蛋白和转录中介因子1-β 可能参与调节S100A9 基因表达和促进分化［26］。S100A9 还与集落刺激因子－1 刺激中性粒细胞向巨噬细胞转分化有关［27］。

S100A9 在髓系细胞成熟中的作用并不完全清楚，但有趣的是，早期髓系细胞即髓源性抑制细胞(myeloid derived suppressor cells，MDSCs)可能被S100A9 诱导并能抑制肿瘤细胞的免疫反应。S100A9 和MDSCs之间的关系已被深入研究。人类MDSCs 是早期髓系细胞的异质群体，表现出多种细胞表面标志物包括:CD11b、HLADRlow/－、CD33、CD15、CD14 和IL4Rα，鼠类MDSCs 表达CD11b 和Gr1［28］。MDSCs 也以其通过释放活性氧、细胞因子和精氨酸酶抑制T 细胞功能和肿瘤细胞的免疫反应的能力为特征。无S100A9 小鼠淋巴瘤肿瘤迅速增长低于野生型小鼠，这些结果依赖MDSCs 富集减少。过表达S100A9 增加MDSCs 富集并抑制树突状细胞的分化［29］。在生化水平，有可能MDSCs 上的S100A8/A9 结合到内皮表面的羧酸盐聚糖或肿瘤细胞上的 RAGE 促进 MDSCs 迁移。S100A8/A9 也表达于肿瘤细胞，并可能提供一个富集额外MDSC 进入肿瘤微环境的机制，通过与MDSCs 上的RAGE 结合并促进NF-κB 炎性通路信号转导［30］。

2.3 调节细胞迁移 细胞骨架和其结合蛋白是细胞迁移的物质基础，钙依赖四聚物S100A8/A9 的形成对胞质骨架微管的形成至关重要，并且已在体外被测量。微管聚合时，S100A8 与微管蛋白相互作用，同时S100A9 作为调节亚基［21］。在上皮细胞，钙作为第二信使并结合到S100A8 和S100A9，诱发他们向角蛋白中间丝的易位，被认为调解细胞迁移［5］。S100A9 在苏氨酸－113 的磷酸化作用通过蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)调节S100A9 迁移到人类中性粒细胞的细胞膜，这种磷酸化活动可能控制细胞骨架重组，对髓系细胞迁移很重要［31］。在单核细胞中，S100A9 以钙依赖的方式集中在Ⅲ型中间丝波形蛋白。在单核细胞培养系统S100A9 集中在细胞质，钙含量的增加促进S100A9 向细胞膜易位，很可能是通过PKC 依赖机制［32］。在细胞外空间，S100A8/A9 与花生四烯酸以钙依赖的方式结合，而且与内皮细胞(CD36)的主要脂肪酸运输者交互作用，促进脂肪酸摄取和硫酸肝素蛋白聚糖，经由S100A9 亚基，从而促进髓系细胞迁移［33］。MMP-2 和MMP-9 需要锌来阻断S100A9，从而限制其在炎症通路的活动。S100A8/A9 本身能够通过隔离锌来阻止MMPs 降解细胞外基质，从而形成负反馈环［34］。在二价离子存在时，通过与细胞骨架和细胞外基质因素的相互作用，S100A8/A9 能调节细胞迁移，促进炎症，并创造负责生物活动终止的分子环境。

3 S100A9 与疾病的关系

3.1 感染性疾病 S100A9 与多种感染性疾病密切相关。在小鼠尿路感染模型中，膀胱和肾组织中S100A8/A9 大幅增加，但研究［35］证实S100A8/A9 不参与宿主防御。小鼠结肠上皮细胞S100A9 表达升高可能在结肠炎的发展中起着重要的作用，S100A9 介导IL-6/STAT3 信号级联反应［36］。S100A8/A9 在肺炎克雷伯氏菌引起的脓毒症中具有抗菌活性，但在急性暴发性败血症模型中却导致器官损伤和死亡［37］。在小鼠S100A9 基因敲除胰腺炎模型中发现，S100A9 能直接减少胰腺组织白细胞浸润，并通过自身钙调特性调节细胞间信号传导，显著减轻胰腺炎［38］。

3.2 肿瘤 S100A9 在许多肿瘤中表达上调，包括乳腺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、结直肠癌、宫颈癌、鼻咽癌、膀胱癌、前列腺癌等［2］。例如，在非小细胞肺腺癌中，S100A9 与不良预后相关，肿瘤细胞内过表达S100A9 的早期肺癌患者表现出一个十分糟糕的总体5 a 存活率［39］。在胰腺腺癌中，S100A9 与CD14 共表达于单核细胞和巨噬细胞的间质，S100A9 可能与转化生长因子－β 信号通路相互作用影响细胞生长和迁移［40］。在肝细胞癌中，NF-κB 结合到S100A9 启动子并激活转录，S100A9 继续激活活性氧相关信号通路，保护肝癌细胞不受细胞凋亡死亡［41］。S100A9 在结直肠癌中表达上调，并参与结直肠肿瘤的入侵表型和发展，S100A8 和S100A9 蛋白有助于大肠癌细胞的存活和迁移，其中一个分子机制是通过Wnt/β-catenin 信号通路［42］。S100A8/A9 过表达与乳腺浸润性导管癌不良病理特征有关，也有研究表明S100A9 可能在较高浓度抑制肿瘤生长而在较低浓度促进肿瘤生长，还需要做更多的研究来区分剂量效应和模型的差异［43］。

3.3 免疫性疾病 S100A9 是哮喘病理生理过程中的重要介质，可通过促进气道炎症、诱导细胞增殖、招募炎症细胞、促进胶原合成等机制参与哮喘发病［44］。类风湿性关节炎患者血清和关节腔液S100A8/A9 水平显著高于骨性关节炎或其他炎症性关节炎患者，并且血清S100A8/A9 水平与临床和实验室指标显著相关［45］。S100A8/A9 在银屑病、牛皮癣、异位性皮炎等皮肤病上皮细胞中的表达均上调［46］。S100A9 还与系统性红斑狼疮、大细胞性动脉炎、多发性硬化等多种免疫性炎症密切相关［47］。

3.4 其他疾病 伴有冠状动脉疾病的2 型糖尿病患者血清S100A8/A9 水平升高，并且与冠状动脉疾病的严重程度以及无明显临床表现的颈动脉内膜中层厚度正相关［48］。另有报道S100A8 和S100A9 血清水平已被确定为健康人心血管事件的独立危险因子［49］。S100A9 在神经炎斑块和反应性神经胶质细胞含量增加，并参与阿尔茨海默病神经炎症发病过程［50］。

4 S100A9 与治疗靶点

目前，在炎性疾病或恶性肿瘤等的位点阻止S100A9 和(或)其活动的多种治疗策略正在开发。吡美莫司是一种钙调磷酸酶抑制剂，已成功地用于治疗和预防异位性皮炎，近期研究显示，这种药物诱导S100A8/A9 及其他基因表达上调，对正常皮肤的屏障功能是必不可少的［46］。喹啉－ 3－ 甲酰胺可以与S100A9 同源二聚体结合，并限制锌和钙依赖的S100A9 与RAGE、TLR4-MD2 和花生四烯酸的相互作用，这些化合物已用于转移性前列腺癌放疗后患者二期试验［51］。在心血管系统中，S100A9 可能通过改变磷脂结合钙的能力促进营养不良性钙化，阻断S100A8/A9 可能成为通过下调炎症通路治疗动脉粥样硬化的疗法［52］。S100A9 基因表达在阿尔茨海默病神经病理学和记忆损害中起着重要的作用，这表明该基因的敲除有很大的治疗潜力［50］。

5 展望

国内对S100A9 蛋白的研究尚处于起步阶段，该蛋白在发病机制、疾病诊断和治疗靶点等研究中的价值亟待开发，随着研究的进一步深入，S100A9 在感染性疾病、免疫性疾病、肿瘤等诸多疾病中的潜在应用价值也会逐渐被发掘。

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