药物对重症肌无力的影响

陈頔 彭丹涛 钱璐璐 胡欣

药物对重症肌无力的影响

陈頔 彭丹涛 钱璐璐 胡欣

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。由于一些药物具有神经-肌肉传导阻滞作用或者可使机体乙酰胆碱浓度减低，当用于MG患者时，可能会引起MG症状的加重。本文就对可能引起MG症状加重的药物做一综述。

重症肌无力；药物制剂；乙酰胆碱；神经传导阻滞；神经肌肉接头

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和易疲劳，活动后症状加重，经休息和胆碱酯酶抑制剂治疗后症状减轻[1]。由于一些药物具有神经-肌肉传导阻滞作用或者使乙酰胆碱浓度减低，当用于MG患者时，可能会引起MG症状的加重，严重者可致肌无力危象，甚至死亡。因此，对于MG患者的用药应给予特别关注，应慎用可能导致疾病加重的药物。本文就对可能加重MG症状的药物作一总结。

1 抗菌药物

1.1 氨基糖苷类 早在1965年，首次报道证明了氨基糖苷类抗菌药物具有神经肌肉阻滞特性。目前普遍认为氨基糖苷类抗菌药物具有与Mg2+类似的作用，可直接作用在神经肌肉接头突触前膜部位，与Ca2+相互竞争受体，形成复合物，从而抑制突触前膜乙酰胆碱的释放；同时，氨基糖苷类抗菌药物也有稳定突触后膜的作用，竞争性抑制乙酰胆碱的去极化作用，导致终板电位以电紧张形式影响终板膜周围的一般肌细胞膜，使其去极化作用减低[2]。Khella等报道1例使用妥布霉素滴眼剂导致MG恶化的病例[3]。Kolb等报道了1例MG患者使用新霉素导致的严重呼吸抑制[4]。

1.2 喹诺酮类 喹诺酮类药物可以加重MG患者的肌无力症状，目前国际上普遍认其机制如下：(1)具有拟箭毒作用，争夺受体位点，使递质对运动终板膜不能产生去极化作用。(2)降低运动终板膜对乙酰胆碱的敏感性及其反应性。(3)促进乙酰胆碱的免疫原性，提高乙酰胆碱受体抗体滴度。(4)喹诺酮类抗菌药物可与二价阳离子如Ca2+形成复合物，从而直接抑制突触前膜乙酰胆碱释放。2012年3月9日，加拿大卫生部发布信息，警告氟喹诺酮类抗生素具有使MG恶化的风险。有文献报道了9例使用氟喹诺酮类药物的MG患者[5](环丙沙星4例、左氧氟沙星1例和莫西沙星4例)，在用药15 min～4 d后出现了症状加重的情况，患者的MG临床评分平均增加10分。另外，Jones 等于2011发表了一篇综述[6]，检索了FDA不良事件报告系统数据库以及Embase数据库所有关于氟喹诺酮类药物加重MG的报道，共有37例因使用氟喹诺酮类药物后MG加重的患者，其中左氧氟沙星11例，环丙沙星10例，莫西沙星6例，氧氟沙星3例，加替沙星2例，诺氟沙星2例，曲伐沙星、培氟沙星以及普卢利沙星分别各1例。

1.3 大环内酯类 关于大环内酯类抗菌药物是否能够引起MG症状加重至今还未得到定论。Bertrand 等研究结果显示[7]，泰利霉素可以抑制在神经肌肉接头处、眼部睫状神经节及肝脏的烟碱型乙酰胆碱受体，可能加重MG，引起视觉障碍和肝功能衰竭。Cadisch等[8]报道了1例25岁的MG患者，由阿奇霉素导致的下肢肌力减退，甚至呼吸衰竭。Perrot等在2006年总结了泰利霉素导致MG加重的病例，共检索到10例，其中7例的症状加重发生在使用泰利霉素的2 h内[9]。

1.4 四环素类和多粘菌素等 四环素类和多粘菌素由于其较严重的不良反应在临床应用有所减少。多粘菌素可能引发神经肌肉阻滞，应尽量避免用于MG患者。另外，目前对于多重耐药菌感染效果显著的替加环素在结构上与四环素类相似，可能与四环素类存在类似的不良反应，虽未提及对MG患者的影响，但是不能排除其神经肌肉阻滞的作用，仍需要更多的临床观察与证据。

1.5 抗真菌药 在常用的抗真菌药物中，伏立康唑的说明书中指出该药可能引起肌无力，其他品种未提及相关内容，仅检索到有报道口服酮康唑致双下肢肌无力的案例[10]。两性霉素B可加强神经肌肉阻断药的作用，因此在用于MG患者时需要注意。

综上所述，MG患者在选用抗菌药物时，应首选青霉素类和头孢菌素类，尽量避免使用氨基糖苷类、喹诺酮类等可能引起MG加重的药物。而其他抗菌药物是否会影响MG还需更多的研究报道。

2 麻醉药

由于许多麻醉药品均会直接加重MG，甚至出现肌无力危象，危急患者生命，因此手术时麻醉药的品种与剂量对MG患者有着重大的影响。对于MG患者，尽可能选择不影响神经肌肉传导及呼吸功能的麻醉药品。Blichfeldt等[11]研究认为MG患者尽量避免使用的神经肌肉阻断剂，若需要使用，应该选择更小的剂量。

2.1 吸入麻醉药 吸入麻醉剂有箭毒样作用，可能增强术后患者的呼吸麻痹，该作用的强度依次为异氟烷>七氟烷>恩氟烷>地氟烷>氟烷>氧化亚氮，应控制其用量，高浓度吸入可加重MG的程度。

2.2 静脉麻醉药 硫喷妥钠对中枢系统产生抑制作用，较大剂量或静注速度快易致呼吸抑制，但对神经肌肉传导影响较小，对MG患者为慎用。氯胺酮无肌松作用，止痛效果好，麻醉诱导时选用氯胺酮可使麻醉诱导期患者的循环功能更加平稳，麻醉维持时可以应用。依托咪酯与丙泊酚有中枢系统产生抑制作用，但对神经肌肉传导影响不明显。

2.3 局部麻醉药 局部麻醉要能阻断各种神经冲动的传导，可抑制肌纤维的兴奋传导，减少节后神经末梢释放乙酰胆碱，有可能使肌无力症状加重。普鲁卡因、丁卡因、利多卡因均禁用于MG患者。

2.4 骨骼肌松弛药[12-13]非去极化型包括筒箭毒碱、阿库溴铵、泮库溴铵、阿曲库铵、维库溴铵等。MG患者对非去极化肌松药敏感，有研究报道其对MG患者的敏感性是健康人的20倍，仅需要一般剂量的1/4～1/5即可满足肌肉松弛要求，并以短效药物为安全。目前，用于MG的非去极化肌肉松弛药主要推荐阿曲库铵，既往研究曾认为MG患者对非除极肌松剂十分敏感应视为禁忌，但有文献认为适量应用亦较安全。孙新春[14]在12例MG患者行胸腺切除术的麻醉中，通过使用短时效的阿曲库铵对患者施行了个体化用药后，术后患者肌力恢复迅速，除1例外均顺利拔管。

去极化肌松药琥珀胆碱曾经被认为是惟一可用于MG的肌松药，用于MG患者的50%有效量及95%有效量分别为健康人的20倍和26倍[15]，且被麻醉医生广泛应用于患者的胸腺切除手术中。由于MG患者术前往往合并使用胆碱酯酶抑制剂溴吡斯的明，使血浆胆碱酯酶活性明显降低，琥珀胆碱是通过血浆胆碱酯酶进行代谢的，因此使得琥珀胆碱的作用时间明显延长。术后琥珀胆碱的残余作用不能用胆碱酯酶抑制剂拮抗，亦是琥珀胆碱用于MG患者的缺陷之一。

3 中枢神经系统药物

3.1 镇静催眠药 苯二氮卓类药物具有骨骼肌松弛作用，MG患者应慎用。我国报道过1例因阿普唑仑引起肌无力的患者[16]。苯巴比妥类药物与水合氯醛具有中枢抑制作用，对呼吸系统有明显抑制，此类药物用于存在呼吸困难的MG患者时应给予高度注意，防止症状加重。佐匹克隆和唑吡坦可使肌张力减退，肌无力患者使用时必须注意医疗监护，且MG患者列为禁用。

3.2 镇痛药 对于轻度及轻中度疼痛，非甾体类抗炎药和对乙酰氨基酚是MG患者的首选药物，且一般不会引起肌无力病情的加重[17]。对于中重度疼痛治疗，可选择阿片类药物，此类药物在治疗浓度下不表现出对肌无力患者的神经肌肉传导阻滞作用，然而其具有中枢呼吸抑制作用，有可能加重MG患者的病情，当MG患者使用全身阿片类药物治疗中重度疼痛时应给予高度注意，通常其剂量要低于常规剂量，缓慢且谨慎地增加剂量，避免引起呼吸抑制[18]。

3.3 抗精神病、抗抑郁药 三环类抗抑郁药具有抗胆碱能的作用，理论上，可能干扰乙酰胆碱传输，加重MG的症状。然而，抗胆碱效应主要表现出M系作用，对MG的确切影响尚不清楚。有报道显示阿米替林可以干扰神经肌肉传导[19]，因此该药存在加重MG症状的潜在风险。但目前还未发现三环类抗抑郁药可加重MG的任何临床证据，MG也不是该药的禁忌证，但是使用时仍需要谨慎调整剂量[17]。有报道[19-26]氯丙嗪、氯氮平、碳酸锂等可诱发肌无力，但未明确阐明其机制，考虑可能因该类药物有抗胆碱作用。

3.4 抗癫痫药 抗癫痫药物可能影响神经肌肉信号传输，导致MG患者病情加重。有报道显示[27-29]，卡马西平、加巴喷丁、苯妥英钠，乙琥胺以及巴比妥类与苯二氮卓类等药物，会增加肌肉无力，使MG患者的病情恶化，MG患者使用时上述药品时必须密切监测情况，进行个体化给药。Scheschonka 等报道1例64岁的女性MG患者，出现带状疱疹，使用加巴喷丁治疗神经性疼痛，在用药1周左右出现肌无力症状加重，考虑MG症状的加重与加巴喷丁可能有关[30]。目前，未检索到关于丙戊酸钠和托吡酯加重MG病情的临床证据，但临床使用时仍需要谨慎。

4 心血管系统药物

4.1 β受体阻滞剂 目前未查到β受体阻滞剂加重MG的具体机制，可能是由此类药物最常见的副作用——疲劳引起，而疲劳往往会导致肌无力加重。另外，β受体阻滞剂可能对呼吸有抑制作用，引起呼吸困难，因此会加重MG。Herishanu等[31]提出，β-受体阻滞剂可能使肌无力患者的病情恶化，同时外用的β-受体阻滞剂可加重肌无力，如噻吗洛尔滴眼剂，但由于其为局部用药，其加重肌无力的效果通常并不明显[32]。

4.2 其他心血管药物 钙通道阻滞剂包括维拉帕米、地尔硫卓、氨氯地平、非洛地平等可阻止肌肉动作电位及突触前传递，减少神经递质释放，使神经肌肉传导减慢，可能会使MG患者病情加重，应谨慎用于肌无力患者。在维拉帕米的说明书中明确提出对于神经肌肉传递减弱的患者，可进一步减弱其传导，该类患者若使用维拉帕米应减量。抗心律失常药物种奎尼丁、普罗帕酮等有一定的钙通道阻滞作用，影响乙酰胆碱的合成和释放，减少突触前终板电位，竞争性抑制突触后神经接头。因此也可能引起神经肌肉传导阻滞，用于MG患者时需谨慎。

4.3 他汀类药物 他汀类药物常见的不良反应包括肌痛、肌病[33]。Elsais等[34]阐述了他汀类药物与MG的关系，认为该类药物可能会使MG的症状恶化。Pasutharnchat 等[35]在2011年发表的文章中也提出他汀类药物可能会引起肌无力，2002-2011年有14例他汀类药物相关的肌无力个案报道。但是，这种现象的潜在机制仍不清楚。Oh等[36]对MG患者他汀类药物的使用情况及其对MG病情的影响进行了分析，研究结果显示，54例患者(31%)使用了他汀类药物，其中6例(11%)患者出现MG病情加重，主要表现为在使用他汀类药物治疗的1～16周内出现了眼球症状， 4例患者需要加用其他治疗药物来缓解症状。Oh 等认为他汀类药物对绝大部分MG患者安全，但是在MG患者的使用过程中仍需要进行严密观察，以防其加重病情的可能。

5 其他药物

糖皮质激素药物如泼尼松、甲强龙、地塞米松等是治疗MG的最常用药物。但是在应用激素的早期应密切观察病情变化，因为这时常会出现症状一过性加重的现象，个别患者甚至会出现肌无力危象，严重者能引起窒息导致死亡。因此，建议在应用激素治疗MG开始的3周内，最好能在有呼吸机的大医院内进行住院治疗，以免发生危险[37]。

对于青霉胺引起肌无力的机制国内外有多种学说，有人认为是青霉胺增强抗胆碱酯酶抗体对乙酰胆碱受体的反应性，使乙酰胆碱受体致敏所致；也有人认为青霉胺可修饰自身抗原，直接耦联位于巨噬细胞和树突状细胞上DR1分子表面的特异性肽链，引起典型的自身抗原介导的MG[38-39]。查阅相关资料，我国已报道的由青霉胺引起肌无力个案报道8例。

高镁血症的患者，乙酰胆碱的释放受到抑制，有可能会加重MG。当MG患者使用镁制剂，如镁盐(硫酸镁)控制高血压、肌肉痉挛，特别是采用剂量较大的静脉给药治疗先兆子痫和子痫时应给予特别注意，考虑给予MG患者最小有效剂量[39-40]。

A型肉毒毒素可抑制乙酰胆碱的释放，可能使患者产生肌力减弱。Bakheit 等[41]报道了2例患者在使用A型肉毒素后发生的肌力改变，因此MG使用时应注意。

干扰素是一种重要的细胞因子，细胞因子在MG自身抗体的产生中起着重要作用，可促进B细胞增殖分泌自身抗体。因此MG患者使用干扰素也有可能使病情加重。

综上所述，具有神经-肌肉传导阻滞作用或者影响乙酰胆碱浓度的药物可能会引起MG症状的加重。但是目前关于药物对MG影响的相关研究并不多，且一些药物对MG的影响机制与程度还尚不明确。同时，由于每位患者的具体情况不同，这些药物对所有MG患者也并不是绝对禁忌。MG患者应慎用此类药品，若确实有必要使用，应在权衡利弊后，在医药工作者的指导与监护下选择最小的有效剂量使用。

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(本文编辑：时秋宽)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.01.017

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