耐药结核病的个体化治疗

李琦



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耐药结核病的个体化治疗

李琦

个体化治疗是耐药结核病化学治疗策略之一。笔者依据国内外相关指南，综述个体化治疗的概念、特点和进展，探讨临床应用的可行性和保障机制，提出适应证、方案制定、临床实施等相关建议。期望探索、推广耐药基因检测的新技术，以提高耐药结核病患者的个体化治疗水平和疗效。

结核, 肺/药物疗法； 抗药性, 细菌； 个体化医学

耐药结核病(drug-resistant tuberculosis，DR-TB)是指结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外药物敏感性试验(drug susceptibility testing， DST)证实对一种以上的抗结核药物耐药。包括单耐药结核病(mono-resistant tuberculosis，MR-TB)、多耐药结核病(poly-resistant tuberculosis， PR-TB)、耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis， MDR-TB)、广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)和利福平耐药结核病(rifampicin-resistant tuberculosis， RR-TB)[1]。2014年WHO报告全球3.5%的新发肺结核患者和20.5%的复治肺结核患者罹患MDR-TB[2]。2007—2008年全国结核病耐药性基线调查显示：我国涂阳肺结核患者结核分枝杆菌总耐药率为37.79%，耐多药率为8.32%，广泛耐药率为0.68%[3]。提示耐药结核病、特别是MDR-TB已成为全球和我国结核病控制的难点和挑战。然而，2014年WHO报告全球MDR-TB的治疗成功率仅为48%，中国MDR-TB的治疗成功率为50%[2]，显示MDR-TB的治疗转归不尽人意。标准化治疗、经验性治疗和个体化治疗是耐药结核病的治疗策略，也是其化疗方案的类型[4]，但在耐药结核病患者治疗中应采用何种治疗策略仍有争议[5]。以下分别阐述3种治疗方式的概念及应用。

一、耐药结核病的化学治疗方式

化学治疗是结核病，包括耐药结核病治疗的首选方法。其方式分为标准化治疗、经验性治疗和个体化治疗[4，6]。标准化治疗是依据国家或地区的耐药监测资料设计治疗方案，用于某一群体或同一类别的耐药结核病患者的治疗；经验性治疗是高度怀疑耐药结核病但未获得DST结果前，依据当地具有代表性的耐药结核病监测资料、患者既往用药史、耐药结核病患者接触史及对药物的耐受性，结合临床经验而实施的化学治疗方法；个体化治疗是依据患者临床分离菌株的DST结果、既往用药史、耐药结核病患者接触史和患者的依从性制订化疗方案。此外，标准化治疗或经验性治疗均可在获得DST结果后调整化疗方案，分别被称为标准化治疗及随后的个体化治疗和经验治疗及随后的个体化治疗[4]。

三种化疗方式各有特点。就制定依据而言，标准化治疗以国家或地区的耐药监测数据为依据，经验性治疗以当地具有代表性的耐药监测资料和患者的临床资料为依据，而个体化治疗则以患者的DST结果和临床资料为依据。就治疗对象而言，标准化治疗针对耐药结核病患者群体，经验性治疗和个体化治疗则针对个体耐药结核病患者。就化疗方案实施而言，标准化治疗简便易行，经简单培训的医护人员即可从事此项工作，对实验室资源和能力要求较低，管理成本费用低；而个体化治疗和经验性治疗则需具备资源丰富、质量控制严格、检测能力较高的实验室，以及临床诊治能力较强的医生，管理成本费用较高。因此，经济欠发达的国家或地区，以及临床能力水平较低的基层医疗机构、耐药结核病治疗的相关项目或课题研究常采用标准化治疗[7]；经济发达的国家或地区、实验室和临床能力水平较高的医疗机构采用个体化治疗[8-9]；而经验性治疗仅仅是个体化治疗前的“过渡”，原则上不推荐[6]。

二、耐药结核病的个体化治疗进展

个体化治疗通常是指根据每个患者的生理特征(性别、年龄、身高和体质量等)和临床特征(疾病的病理生理特征、相关辅助检查结果、并发症、既往史和用药史等)决定治疗原则、制定治疗方案，以保证治疗的合理性、有效性和安全性，从而提高疾病的治愈率，降低死亡率。随着医学的发展，特别是随着人类基因组计划的完成和后基因组时代的到来，单纯依据患者临床状况的个体化治疗已逐步发展为基因导向的个体化治疗，即利用先进的分子生物学技术(包括基因芯片技术)对不同个体的药物相关基因(药物代谢酶、转运体和受体基因)进行解读，临床医生可以根据患者的基因型资料实施给药方案，以提高药物的疗效，降低药物的不良反应，减轻患者的经济负担。基因导向的个体化用药是药物基因组学与临床药物治疗的结合，将为临床合理、安全、有效和经济地使用药物提供重要的途径[10]。目前，肺癌已从传统的标准化治疗转为临床综合评价、分子生物学检测等指导的个体化治疗，特别是非小细胞肺癌的分子靶向治疗提高了患者的5年生存率[11]。众多研究表明，个体化治疗已成为未来疾病治疗的趋势。

1997年，面对严峻的MDR-TB流行趋势，考虑MDR-TB高流行国家或地区的经济水平较低、实验室和临床等诊治资源较为匮乏、二线药品供应不足等情况，WHO首次提出对MDR-TB患者采用标准化治疗[7]。之后，标准化治疗成为MDR-TB治疗的首选化疗方式，在一些国家和地区的研究中也取得一定的疗效。1998年WHO移民结核病工作组报告，130例越南移民耐多药结核病患者采用标准化治疗的治疗成功率为82%[12]。但是，在一些经济欠发达的MDR-TB高流行地区，即使采用项目支持的标准化治疗也未能取得理想的治疗转归，治疗成功率低至38%[13]。2008年WHO提出采用标准化治疗、经验性治疗和个体化治疗3种方式对耐药结核病患者进行治疗[4]，首次将个体化治疗方案引入MDR-TB的治疗。2009年WHO在第4版《结核病治疗指南》[14]中，细化了个体化治疗的指征和方案制订的原则，认为合理的个体化治疗方案可保证患者治疗的有效性和安全性，获得较好的疗效。2013年国际防痨和肺部疾病联合会(International Union Against Tuberculosis and Lung Disease)针对MDR-TB标准化治疗和个体化治疗之争，提出将MDR-TB患者分为初治患者、既往仅接受一线药物治疗的复治患者和既往接受一线和二线药物的复治患者，建议对既往接受一线和二线药物的复治MDR-TB患者采用个体化治疗[15]。2014年WHO提出在MDR-TB治疗项目中可以采取标准化治疗与个体化治疗相结合[16]。

中国防痨协会于2002年编写了《耐多药结核病化学治疗意见(试行)》，提出“MDR-TB化疗方案的制订，原则上以DST和既往用药史为基础，以个体化为主体，并注意效果监测”[17]。2008年，中国防痨协会参考WHO相关指南[4]并结合中国实际情况编写了《耐药结核病化学治疗指南(2009)》[18], 提出“标准化治疗或经验治疗均可在获得DST结果后必要时进行方案的调整，分别被称为标准化治疗及随后的个体化治疗；经验治疗及随后的个体化治疗。至于设计或选择何种治疗方式，需要依据所接受的任务，所要达到的目标和患者或地区的具体情况及具体对象确定”。2015年，中国防痨协会出台了《耐药结核病化学治疗指南(2015)》[6],提出“根据DST结果确定耐药类型，根据患者对药物的耐受情况给予标准化治疗或个体化治疗”。

有关标准化治疗和个体化治疗的转归报道不一。杜建等[19]对28篇文献、4435例MDR-TB患者的化疗方式和转归数据进行分析，发现采用个体化方案的治疗成功率达61.2%，高于标准化方案的治疗成功率(52.0%)，差异有统计学意义(P<0.05)。Caminero[5]总结部分文献有关MDR-TB治疗转归的数据，显示标准化方案的治疗成功率为46%～82%，个体化方案的治疗成功率为44%～82%。Resch等[20]采用数学模型对秘鲁MDR-TB患者治疗的成本-效益进行分析，结果显示个体化治疗的成本-效益优于标准化治疗。Ahuja等[21]对来自32项研究、9153例MDR-TB患者的治疗方案和转归数据进行Meta分析，发现不同抗结核药物、不同疗程与患者治疗转归间的相关度差异较大，建议应优化化疗方案。这些研究提示，个体化治疗是由较高临床水平的医生根据MDR-TB患者的DST结果、既往用药史、合并症、临床状况等制定化疗方案，更具有针对性、合理性、安全性和有效性，对于提高治愈率、降低失败率、丢失率和死亡率具有较为重要的作用。

目前，在国内开展耐药结核病患者个体化治疗已具备较好的基础和条件。相关指南与规范[4，6，14-16]为个体化治疗的实施提供了技术指导。《全国结核病防治规划(2011—2015)》[22]提出，建立定点医疗机构、基层医疗卫生机构、疾病预防控制机构分工明确、协调配合的防治服务体系，为个体化治疗实施的可能性提供政策保障。2013年中国结核分枝杆菌培养率4.6/500万人口，DST检测率0.9/500万人口[2]，较2012年分别增加34%和29%[23]，为个体化治疗的实施提供了实验室保障。此外，160个医疗机构或防治机构已开展Xpert Mtb/RIF检测，为逐步开展基因导向下的个体化治疗奠定了良好基础。

三、耐药结核病个体化治疗的临床应用

(一)个体化治疗的适应证

我国是27个MDR-TB高负担国家之一，患者例数居全球前列，部分患者来自农村或经济欠发达地区。耐药结核病患者分散在定点医疗机构和结核病防治机构进行治疗，实验室能力、临床能力与水平参差不齐。因此，确定耐药结核病个体化治疗的适应证尤为重要。根据国内外相关指南[4，6，14-16]，结合中国国情，建议适应证为：(1)在经济发达地区[14]或在地市级以上的结核病定点医疗机构或结核病专科医院治疗的、已获得一线和(或)部分二线抗结核药物[24]DST结果的耐药结核病患者；(2)XDR-TB患者[15，24]；(3)既往接受一线和二线药物复治的MDR-TB患者[15]；(4)标准化治疗失败的MDR-TB患者；(5)标准化治疗中发生严重不良反应的MDR-TB患者[14]；(6)MDR-TB患者中的特殊人群(老年人、妊娠、肾功能不全、肝功能障碍、合并HIV和糖尿病等)。笔者建议的上述适应证还有待于循证医学论证和专家共识。

(二)个体化治疗方案的制定

1.制定者：个体化治疗方案的设计与制定需要临床医生掌握国内外相关指南、规范和临床路径，了解抗结核药物的机制、用法用量、不良反应等，正确分析耐药结核病患者的DST结果，缜密分析MDR-TB患者的临床资料等。因此，建议个体化治疗方案的制定者应该是在结核病专科医院或定点医疗机构工作的、具有较高临床诊断能力和较为丰富治疗经验的高年资医师。中国防痨协会建议“耐多药和广泛耐药结核病化学治疗方案的设计应由专家组集体讨论决定，而非专家的个人行为”[6]。

2.设计原则：个体化治疗并不等同于“随意”治疗，而应该是较标准化治疗更具有针对性的规范治疗。国内外指南和规范[4，6，14-16]已提供了诸多的耐药结核病治疗方案设计原则，这应该是个体化方案设计的准则或规范。因此，设计个体化方案时，在依据耐药结核病患者DST和临床资料(既往用药史、耐药结核病接触史、依从性等)的基础上，方案的药物选择、剂型、剂量、用药方法和疗程等均要参照这些指南与规范[4，6，14-16]。

3.设计思路：(1)正确分析耐药结核病患者DST结果。DST结果既是耐药结核病诊断的依据，也是个体化方案设计的重要依据。按照检测方法，DST可分为表型DST和分子DST。表型DST结果的可靠性因药物而异，异烟肼、利福平、氟喹诺酮类药物和注射剂的DST结果较为准确，重复性好；而链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和第4组和第5组药物DST的可靠性和临床应用价值尚未完全确定，其DST结果不能完全准确预测药物的有效或无效[6，16]。因此，WHO建议如果从有质量保证的实验室获得DST结果，可根据异烟肼、利福平、氟喹诺酮类药物和注射剂的DST结果制定个体化治疗方案[4]。近年来的研究显示，编码抗结核药物相关靶点的多个染色体基因突变是导致结核分枝杆菌耐药的主要分子机制。rpoB、katG、inhA等结核分枝杆菌耐药基因的发现，使耐药结核病的早期诊断和治疗成为可能[25-26]。但因目前所发现的结核分枝杆菌耐药基因数量、可靠性和临床价值有限，WHO仅将结核分枝杆菌对异烟肼和利福平耐药的基因检测作为MDR-TB的诊断方法予以推广[24]，并发布利福平耐药基因检测(Xpert Mtb/RIF)指南，推荐Xpert Mtb/RIF作为耐药结核病的初始诊断[27]。笔者建议耐药结核病患者治疗前，有条件的医疗机构应同时送检表型DST和分子DST，根据分子DST结果进行早期诊断和治疗，尔后依据表型DST结果调整治疗方案，使个体化治疗更具合理性。(2)缜密分析耐药结核病患者的病历资料。个体化治疗方案制定前，应对耐药结核病患者的病历进行详尽的分析，了解有无与耐药结核病患者的接触史、既往用药史，以及在既往治疗中的疗效和不良反应、并发疾病、临床表现、辅助检查结果、当地结核分枝杆菌耐药情况和药品供应情况等，评估药物的获益与风险，有助于药物的合理选择，以便为患者提供安全、有效的个体化治疗方案。(3)参照规范与指南设计化疗方案。根据耐药结核病患者DST结果，在缜密的病历分析基础上，参照国内外指南与规范[4，6，14-16]从5组药物中依次选择敏感的、可耐受的抗结核药物组成化疗方案，但应尽量避免选择患者曾长期应用、或既往应用过程中出现不良反应、或目前临床状况无法耐受的药物。药物的剂量、应用方法、疗程等应符合国内外规范与指南[4，6，14-16]，特殊人群可酌情调整剂量、药物选择、疗程等。

(三)个体化治疗方案的实施

1.患者管理：个体化治疗的耐药结核病患者的管理应采取全程督导化学治疗方式。由于MDR-TB患者病情重、使用的药物种类多、治疗时间长、易出现不良反应，中国防痨协会建议采用住院与门诊治疗相结合的方式，即确诊后先住院治疗，待病情稳定、可耐受个体化治疗方案后出院，并在基层医疗机构进行后续治疗[6]。

2.疗效监测： Gammino等[28]发现MDR-TB患者痰菌(培养)平均阴转时间为治疗后3个月。其中，80%以上治疗成功的患者在3个月内痰菌阴转，而死亡、失败的患者疗程中不同时段的痰菌阴转率<20%，提示治疗过程中的疗效监测对判断个体化治疗方案的有效性、及时发现新的耐药尤为重要[24]。通常采用症状、体征、细菌学和影像学等监测和评估耐药结核病患者的疗效。WHO在相关规范或指南中规定了具体的检测内容和频次，如：耐药结核病患者治疗中应每月行痰结核分枝杆菌涂片和培养，每6个月摄1次胸片，以及时评估疗效、发现治疗失败、调整治疗方案，提高患者的治愈率[16，24]。

3.不良反应监测和处理：耐药结核病患者的治疗涉及多种药物的联合应用，疗程较长，药物不良反应的发生率较高。Nathanson等[29]报道耐多药结核病患者治疗中不良反应发生率为30%，主要为消化道反应、腹泻和关节痛；苏伟等[30]报道91例耐多药结核病患者治疗中不良反应发生率高达89%，以消化道反应、肝毒性和关节痛最为常见。因此，治疗中不良反应监测和及时处理是保证耐药结核病患者完成全程治疗的重要环节。国内外指南均列出了药物不良反应的监测项目与频率、常见药物不良反应与对策，以及常用辅助药物[6，16]，临床医生应根据国内外指南对个体化治疗的患者进行及时、定期的不良反应监测，以及时发现药物不良反应并积极干预，提高治疗的依从性和安全性。

4.治疗方案的调整：《耐药结核病化学治疗指南(2015)》[6]建议耐药结核病患者化疗方案调整指征为：(1)依从性差；(2)出现严重不良反应；(3)DST结果提示化疗方案存在缺陷；(4)治疗失败。调整的基本要求包括：调整的化疗方案应符合耐药结核病治疗原则，选择敏感或未曾使用过的抗结核药物，避免单一加药，并经专家组讨论认可后实施。

5.个体化治疗疗效与转归的评估：耐药结核病的治疗转归包括治愈、完成治疗、失败、死亡、丢失、不能评价和治疗成功[1]；疗效评估包括痰菌阴转、病变吸收和空洞闭合情况等[31]。个体化治疗的疗效与转归评估与标准化治疗相同，应按照2013年WHO修订的定义[1]和中华医学会结核病学分会制定的标准[31]于疗程末或疗程中的相应阶段进行评估，以决定患者是否达到终止治疗的标准或需要调整治疗方案。

四、个体化治疗实施的保障机制

结核分枝杆菌培养与DST是耐药结核病诊断与治疗的重要方法，承担此项工作的实验室能力与水平是开展个体化治疗的重要保证。目前，我国开展结核分枝杆菌培养与DST的实验室能力和水平参差不齐，结核分枝杆菌培养与DST的覆盖率还未达到100%。因此，加强实验室的能力建设，重视DST的质量控制，推广快速检测新技术，为耐药结核病个体化治疗的实施与推广奠定基础。定点医疗机构是开展个体化治疗的场所，医生是开展个体化治疗的主体。因此，医生应掌握并执行国内外耐药结核病治疗指南和规范，不断提高诊疗水平，保证个体化治疗规范、有序、有效地实施。个体化治疗以个体患者作为治疗对象，患者关怀和保障机制尤为重要。及时诊断、合理治疗、定期治疗监测、及时处理不良反应、提供优质药品、减轻患者经济负担是保证患者完成全疗程治疗、获得良好治疗转归的保证。

五、展望

目前，耐药结核病的个体化治疗还仅限于DST和患者病历资料指导下的个体化治疗，未达到当今基因导向的个体化治疗水平。结核分枝杆菌耐药基因的发现为耐药结核病基因导向下的个体化治疗奠定了分子生物学基础，异烟肼、利福平耐药基因检测在临床上的推广和应用仅仅是耐药结核病基因导向的个体化治疗的开端。期望发现更多的结核分枝杆菌耐药基因，探索、推广耐药基因检测的新技术，开展患者相关药物代谢、转运、作用靶位等方面基因组学的研究，以提高耐药结核病患者的个体化治疗水平和疗效。

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(本文编辑：范永德)

The individualized treatment for drug-resistant tuberculosis

LI Qi.

Department of Tuberculosis, Beijing Chest Hospital affiliated Capital Medical University & Clinical Centre on Tuberculosis Affiliated China CDC, Beijing 101149, China

LI Qi, Email: lq0703@hotmail.com

The individualized treatment is one of the chemotherapy strategies for drug-resistant tuberculosis. Based on the domestic and foreign relevant guidelines on the treatment of drug-resistant tuberculosis, the author summarized the concept, characteristics and progress of the individualized treatment, and discussed the feasibility and guarantee mechanism of the individualized treatment in clinical application., and proposed the relevant recommendations, such as the indications, regimen formulation and clinical implementation and so on.. Hope to explore and popularize the new detection technology of drug-resistant genes frommycobacteriumtuberculosisin order to improve the level and efficacy of individualized treatment for patients with drug-resistant tuberculosis.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy； Drug resistance, bacterial； Individualized medicine

2015-07-14)