传播才是造成我国结核病高耐药率的主要原因

高谦 梅建



·专家笔谈·

传播才是造成我国结核病高耐药率的主要原因

高谦 梅建

长期以来都认为由于治疗不当导致的获得性耐药是我国耐药结核病产生的主要原因。但我们的研究结果提示，由于传播导致的原发性耐药才是造成我国结核病高耐药率的主要原因。因此，发现传染源、阻断传播是目前耐药结核病控制的关键。

结核,抗多种药物性/传播; 抗药性,细菌

由于耐药结核病，特别是耐多药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)的出现，给全球结核病的防控带来了严峻的挑战。据世界卫生组织(WHO)统计，2014年全球有48万例MDR-TB患者，其中约9.0%为XDR-TB[1]。

问题的提出

一、我国耐药结核病防治的严峻形势

中国是全球结核病第二高负担国家，MDR-TB患者例数居世界首位，每年约5.4万[1]。据2007—2008年全国耐药基线调查显示，涂片阳性的肺结核患者总耐药率高达37.79%，耐多药患者占8.32%；其中，初治耐药率从2000年的18.6%上升到了35.16%，复治耐药率已高达55.17%，耐多药患者在新发与复治患者中分别占5.71%和25.64%[2]。 多年来，尽管我国在结核病的预防和治疗等方面取得了较好的成绩，然而耐药率和耐多药率的不断攀升却使得我国结核病的防控形势不容乐观。是什么原因导致我国结核病耐药形势严峻？是我们目前的防控策略有偏差？还是具体措施落实不到位？清晰地分析与了解导致我国高耐药结核病疫情的原因是制定切实有效防控策略的基础，但是很遗憾，我们对此并没有十分清楚的认识 。

二、原发性耐药和获得性耐药

造成耐药结核病的原因主要分为获得性耐药和原发性耐药[3]。获得性耐药是指在治疗过程中由于患者依从性差、不规范治疗或药物质量差等因素，导致体内非耐药的结核分枝杆菌基因组产生特定耐药突变而造成耐药，即在治疗中产生的耐药为获得性耐药；原发性耐药是指患者直接被耐药结核分枝杆菌感染而导致的耐药，即由传播导致的耐药是原发性耐药。获得性耐药是耐药结核病产生的最初原因，抗生素用药史是其重要的危险因素之一。理论上，在未使用抗生素的情况下，体内有些结核分枝杆菌可能就已携带耐药突变基因，但因其所占的比例很低，而不表现出耐药；而在使用抗生素后，未携带耐药突变基因的结核分枝杆菌菌群被杀灭，携带耐药突变基因的菌群被筛选出来而导致耐药[4]。因此，结核分枝杆菌耐药产生的最初原因是抗生素筛选的结果，即获得性耐药；但是，一旦耐药患者作为传染源，所携带的耐药菌感染新患者后直接导致耐药，这种耐药并非治疗中筛选的结果，而是传播所造成，即原发性耐药。因此， 在不同地区、不同时间，导致耐药结核病的原因是不同的，需要具体分析[5]。 耐药结核病刚出现时，是以获得性耐药为主；而当其出现一段时间后，有些耐药结核病患者作为传染源直接传播耐药结核分枝杆菌，导致原发性耐药。此时，造成一个地区高耐药结核病疫情是以哪种方式为主，则是一个需要研究才能回答的问题。明确这个问题的答案，即以原发性耐药还是获得性耐药为主，对于制定有效的耐药结核病控制措施具有极其重要的意义。如果以获得性耐药为主，需要重点做好患者的规范化治疗和管理；而如果以原发性耐药为主，则需要重点做好传染源的发现和阻断传播。

三、传统观念不能解释我国的高MDR-TB疫情

在我国，一直以来谈到造成高耐药结核病疫情的原因，总是认为是不规范治疗导致的获得性耐药为主，特别是综合医疗单位不规范化治疗是导致高耐药率的重要原因[6-7]。因此，MDR-TB的控制中，强调治疗是最好的预防，重视规范化治疗和提高患者的依从性，落实直接面视下督导治疗(DOTS)，花了很大人力财力和精力落实DOTS，创造出很多不同的DOTS形式(但还很难获得WHO的认同)，使我国结核病的治疗总体水平有很大的提升，结核病治愈率超过85%。

一般来说，实施DOTS可以提高结核病治愈率，高治愈率可以有效预防耐药结核病的产生，这在世界上很多国家得到了证实。但在我国结核病已经达到较高的治愈率，而耐药结核病、特别是MDR-TB的比例依然很高。为什么会产生这样的现象？该问题可以分为两种情况：(1)当以获得性耐药为主时，提高治愈率可以降低耐药率；(2)当以原发性耐药为主时，提高已发现结核病患者的治愈率仅仅只能降低获得性耐药的产生，而由于耐药结核病的广泛传播会持续产生的大量耐药结核病患者，这样总耐药率是难以降低的。那么造成我国耐药结核病，特别是高MDR-TB疫情的主要原因是什么？ 笔者将以我们近年来在国家传染病重大专项的资助下，与全国5个研究现场的同道共同合作获得的一些初步研究结果，探讨导致我国高耐药结核病疫情的主要原因及相应对策。

造成我国结核病高耐药率的主要原因分析

一、超过50%的MDR-TB患者来自于初治患者

我们总会用一系列数据描述耐药结核病疫情，如我国MDR-TB的疫情，在初治患者中为5.7%，在复治患者中为25.64%；WHO每年也公布这样的数字。从上述数据看，复治患者的耐药率总是数倍于初治患者，很容易得出MDR-TB控制的重点在复治患者，这也是我们长期以来形成的观念。但是如果换一种统计方法， 即计算在总的MDR-TB患者中，多少来自初治患者，多少来自复治患者，那大家的观点也许会改变。因为，尽管在初治患者中耐药患者的比例较复治患者中的低很多，但毕竟初治患者人数众多，即使其耐药率低，但耐药患者总数并不一定比来源于高耐药率的复治患者少。

以上海市2000—2006年的数据为例，在 7035例初治患者中，有1016例患者耐任一种一线药物，199例MDR-TB患者；而在同一时期的1380例复治患者中，有385例患者耐任一种一线药物，134例MDR-TB患者。如果按传统的统计方法，MDR-TB在初治患者中占2.8%，在复治患者中占9.7%。而如果我们计算在总的耐药患者中初治和复治患者的构成比(初治耐药患者数/总耐药患者数，复治耐药患者数/总耐药患者数)，发现有72.5%[1016/(1016+385)]的耐任一种一线药物者来自初治患者，而59.8%[199/(199+134)]的MDR-TB来自初治患者，提示有近60%的MDR-TB患者是由于传播导致的[8]。笔者在5个研究现场的结果同样显示，耐任一种一线药物的患者中，77.7% (352/453) 来自于初治患者；MDR-TB患者中，59.2%(74/125)来自于初治患者[9]。笔者用同样方法计算全国耐药结核病基线调查的数据，得出的结果更令人吃惊。在推算的全国12.1万例MDR-TB患者中，61.2% (74 000/124 000) 来源于初治患者[10]。是否只是我国MDR-TB患者中大部分来源于初治患者？笔者根据WHO 2008 年发表的数据，计算了全球各地MDR-TB患者中初治患者所占的比率，结果为34.6%～75.1%，平均为58.4%；比率最低的(34.6%)是欧洲中部的发达国家，而最高的(75.1%)为非洲HIV高流行地区，中国和印度均为50%左右[11]。这个结果提示，MDR-TB中初治患者的比率在一定程度上代表了一个国家地区耐药结核病的传播程度。尽管只是简单地改变了一下数据的统计方法，就得出了在我国约60%的MDR-TB患者是由传播导致的原发性耐药。

二、复治患者的耐药并不全是获得性耐药

通常人们只是简单地以是否有结核病治疗史来区别原发性和获得性耐药，将有治疗史患者的耐药都归为获得性耐药。但结核病分子流行病学研究已经证明，同一患者可以被不同的结核分枝杆菌菌株所感染，即在同一患者体内可以存在2种或2种以上的结核分枝杆菌菌株。因此理论上，造成复治患者耐药可能有3种情况：(1)再感染(即二次感染)，即复治患者在治疗过程中或治疗后再次感染了一种新的耐药结核分枝杆菌，属于原发性耐药[12]；(2)混合感染(或多重感染)，即治疗前患者已经了感染2种不同的结核分枝杆菌，包括耐药菌株和敏感菌株，在治疗中敏感菌被杀灭，而复治是由耐药菌株引起的，这也属于原发性耐药[13]；(3)获得性耐药，即复治患者在前次治疗过程中，药物筛选出带有耐药突变的菌群而形成的耐药，这是真正的获得性耐药。由于从细菌的表型(即菌落形态)没有办法区别不同菌株；因此，长期以来只好简单地将有治疗史患者的耐药作为获得性耐药。随着20世纪80年代分子生物学技术的发展，利用基因型分型技术可以区别不同临床菌株，使准确鉴定获得性耐药成为可能[14]。可以通过比较来源于同一例复治患者耐药前后菌株的基因型，准确鉴定其耐药产生的原因。当耐药前后2种菌株的基因型保持一致，只是耐药表型改变(或耐药相关基因发生突变)的患者才是真正的获得性耐药。基于这个理论，笔者对上海市CDC收集的来源于同一患者复治前后、耐药表型从敏感变为耐药的2株临床分离菌株进行基因型分析，发现在32例患者中有27例前后2株菌株的基因型不同，只有5例患者其前后2株菌株的基因型相同；这个结果说明84.4% (27/32) 的复治患者耐药是属于原发性耐药，而仅仅15.6%的患者为真正的获得性耐药[15]。另外，笔者对来源于同一患者2个痰液的分离菌株进行基因型分析，发现11%的患者体内存在2种基因型菌株(即混合感染)，而且部分患者体内确实同时存在耐药和敏感2种菌株，而这部分患者的耐药也属于原发性耐药[16]。因此，笼统将有治疗史的耐药患者的产生原因归为获得性耐药是不准确的，其中有相当一部分仍然是耐药菌株传播导致的原发性耐药。

近期传播是耐药结核病产生的重要原因

上述分析得出，初治和大部分复治患者的耐药都属于传播导致的原发性耐药，那么这些传播是什么时间发生的？是近期传播的还是较早以前(久远)传播的？为什么需要区别近期传播还是久远传播？这又对我们制定耐药结核病控制策略有什么意义？因为如果传播是在近期发生的，提示必须尽快找出传染源，阻断传播，不然还将产生更多的耐药患者。但如果传播都是较早以前发生的，那我们现在主要的任务是加强已发现的耐药结核病患者的规范化治疗和管理，提高治愈率。

那么，怎样定义近期传播和久远传播？我们知道在被结核分枝杆菌感染的人群中，只有5%的感染者会在感染后的1～2年内发病，我们将这部分感染后很快发病者称为近期传播造成的患者；而另外95%的感染者将进入潜伏状态，这部分人群中有5%左右会在其生命的某个时期由于身体抵抗力降低而发病，我们将这部分患者称为内源性复燃或久远传播造成的患者。那么，怎样鉴定传播是近期还是久远发生的？传统流行病学方法和依靠菌株表型是难以区别这2种患者的，但利用结核分枝杆菌基因型分型技术可以达到这个目的。其基本原理是在一定范围的人群中(比如一个县)，对所有疑似结核病患者进行痰菌培养，收集所有的培养阳性菌株，对菌株进行基因型分析。我们将具有相同基因型菌株的患者称为簇病例，而将有独特基因型的菌株称为单一菌株。簇病例代表由近期传播而产生的患者，即由同一个传染源(结核分枝杆菌)传播产生的患者，在短期内其菌株的基因型是相同的；而如果由不同的传染源传播导致的，其菌株的基因型是不同的；或者即使是同一个传染源，在感染不同个体后，结核分枝杆菌在不同个体内经过较长时间的复制增殖，菌株的基因型将发生改变，使这些患者的菌株表现出不同的基因型。因此，单一菌株代表了内源性复燃或久远传播的患者[17-18]。利用这个技术，笔者对从全国5个研究现场3年中收集的2274例患者的2274株临床分离菌株进行了耐药表型和基因型分析。笔者发现，5个研究现场菌株的平均成簇率为31%，提示有31%的结核病患者是由近期传播造成的。在2274例患者中，MDR-TB患者有135例，耐药率为5.9%。MDR-TB患者中，初治患者78例，占57.8%；复治患者57例，占42.2%。在所有的135株耐多药结核分枝杆菌(MDR-Mtb)中，有59株为成簇菌株，即43.7%的菌株是由近期传播导致的；而在这59株成簇菌株中，有35株是初治患者，24株为复治患者，即在复治的MDR-TB患者中有42.1% (24/57)的患者是近期再感染造成的。总的来说，在所有MDR-TB患者中， 59例成簇患者是由于近期传播导致，而初治患者中 43例单一病例是由于久远传播导致，这还未考虑复治患者中原发性耐药的比例，因而至少75.6%(102/135)的MDR-TB患者是由传播导致的。同时，笔者发现MDR-Mtb的近期传播率高于敏感菌株 (P=0.001)，说明MDR-Mtb更容易造成传播[9]。这个结果提示，超过40%的MDR-TB是近期传播导致的，也就是说为近期内(1～2年内)被其他MDR-TB患者感染后发病的。通常人们认为1例结核病传染源每年感染10～15位个体，但笔者认为，实际上有些结核分枝杆菌的传播力肯定更高。因为，如果我们认可在结核分枝杆菌感染者中有5%在感染后1～2年内发病，那么以一例MDR-TB患者为传染源，在其感染者中发现2个基因型相同的成簇菌阳患者，那被感染者至少要有40例。如果成簇患者>3例或更多(笔者研究中最大的簇包括13株菌株)，那被感染的人数将大大增加。同时，由于MDR-Mtb的传播，不仅直接产生了MDR-TB患者，而且还会产生有大量的潜伏MDR-Mtb感染人群。由于MDR-Mtb更容易传播，MDR-TB治愈率低，随着今后绝大部分敏感患者被治愈，结核病患者中MDR-TB的比例会越来越高。

传播是导致我国高MDR-TB疫情的主要原因

笔者从3个不同层次深入分析了导致我国高MDR-TB疫情的原因。首先，笔者将常规的计算初治耐多药率和复治耐多药率，改为计算在MDR-TB总患者例数中初治和复治患者的构成比，发现约60%的MDR-TB为初治患者，即由传播导致的原发性耐药；其次，利用基因型分析方法探讨了有治疗史的患者其耐药产生的原因，发现84%的患者仍然属于原发性耐药(包括耐药菌株的再感染和混合感染)，真正在治疗过程中产生的获得性耐药只占16%；最后，利用结核病分子流行学的方法，在全国5个研究现场开展了前瞻性研究，发现超过40%的MDR-TB患者是近期传播造成的，而且MDR-Mtb较敏感菌株更容易传播。综上所述，笔者的结论是我国绝大多数(保守估计超过85%)的MDR-TB患者是原发性耐药，是由MDR-Mtb菌株传播造成的。

面临的挑战与对策

基于对导致我国高MDR-TB疫情的原因分析，发现绝大多数MDR-TB患者是由于传播造成的原发性耐药，其中超过40%是近期传播导致的。笔者认为这个结果符合我国MDR-TB疫情的现状，这也可以解释我国结核病为何同时存在高治愈率和高耐药率的现象。目前，我国MDR-TB流行已经处于较高水平，而且MDR-TB患者的治愈率低(全国平均不到40%)，更严重的是目前估计的MDR-TB 患者中只有不到7%被发现[1]，在发现的患者中只有约60%的患者被纳入治疗。因此，大量的MDR-TB患者作为传染源正在不断传播耐药结核病，造成高耐药率的现象就不奇怪了。

目前，我们对造成高MDR-TB疫情原因的认识仍然受WHO的影响，提到耐药结核病，总是认为主要是获得性耐药，因此一直特别强调DOTS。即使在近几年，WHO逐渐认识到耐药结核病传播的重要性，但在WHO的指南中，控制耐药结核病还是首先以加强DOTS、降低耐药结核病产生，其次才是发现传染源、控制传播[19]。当然，我们不必指责WHO提出的防控策略，毕竟WHO面对的是全球不同的国家，其策略要照顾到各种情况。笔者前面已经提到，MDR-TB的防控策略应该根据本国的具体情况采取不同的措施。目前，我国MDR-TB传播形势如此严峻，如果我们再不改变观念，重视对MDR-TB传播的控制，而还是仅强调DOTS，即使将DOTS做到极致，在治疗中不再产生一个耐药患者，也只能减少由于治疗不当产生的获得性耐药患者，而这部分患者只是总的MDR-TB患者中很少的一部分；而大多数由于传播造成的MDR-TB患者没有被发现，未得到治疗和控制，MDR-TB疫情是不可能得到控制的。国外学者按照我国目前MDR-TB的现状，以及继续现在的控制策略，通过数学模型模拟，到2050年，我国MDR-TB的发病率将上升60%；MDR-TB患者中90%将由传播导致，只有10%为获得性耐药；而且由传播产生的MDR潜伏感染人群将有现在的3000万上升到6000万[20]。这与WHO到2050年消灭结核病的目标真是南辕北辙。

在笔者的研究中发现，MDR-Mtb比敏感菌株更容易传播，是后者传播的1.86倍，这与最近秘鲁的研究结果不一致。他们的研究发现MDR-Mtb的传播能力比敏感菌株低了近1/2，为0.56[21]。笔者认为，由于该研究设计存在的一些缺陷使它低估了MDR-Mtb的传播力，主要是其研究只纳入了MDR-TB患者的密切接触者，且仅包括家庭内的密切接触者，并没有对全人群进行追踪。因此，传播给非密切接触者而导致发病的患者被忽略了。同时，该研究对密切接触者发病患者的菌株没有进行基因型分析，认为应该就是由其传染源传播的。但实际上在结核病高负担国家，由于传染源广泛存在，导致密切接触者发病不一定是由其密切接触的传染源传播的。笔者最近在上海松江的研究发现，传染源与密切接触者发病的菌株的基因型有45%是不同的，提示并不是由密切接触的传染源、而是由其他非密切接触的传染源传播的(待发表结果)。总之，从细菌本身的生理因素分析，MDR-Mtb的耐药突变也许会减低其适应性，即传播力减弱(但最近研究发现耐药菌株在进化过程中会在基因组上发生补偿性突变，以提高其适应性)。但从影响MDR-Mtb传播的社会因素来看，由于MDR-TB患者治疗时间长和治愈率低，使其有更多机会传播，这个因素对其传播的影响作用可能更大。因此，MDR-Mtb会表现出更高的传染性或传播力。

认识到传播是导致我国高MDR-TB疫情的主要原因，我们应该调整防控策略。应该强调患者的发现和传染源的控制，在此基础上，加强对患者的规范化治疗和管理。首先在MDR-TB患者的发现方面，由于大量的患者是传播导致的，我们必须尽量发现传染源。发现工作是结核病防控的第一环节，没有患者发现，就谈不上MDR-TB的控制。然而，患者发现工作中最大的薄弱环节是实验室的能力和技术，基层结核病实验室检测技术能力低下，以致传染源发现不及时，使得传播时间延长。如何提高县级基层实验室的检测能力，是MDR-TB防控工作的关键。 由于历史和经费等原因，我国一直没有重视和开展痰菌培养工作，在绝大部分农村地区还只是做痰涂片检测。发现MDR-TB，要求我们对所有疑似患者做痰培养，并对所有菌阳结核病患者(不管是初治还是复治)做药物敏感性试验，而不能够像过去那样只注意在复治患者中筛查MDR-TB。这个工作量将数倍于过去，对我国广大基层结核病实验室能力提出了很大的挑战。为此，建议政府加快推进和落实基层实验室建设，进一步加大在人、财、物等方面的投入，使其能开展痰菌培养、药物敏感性试验(简称“药敏试验”)和相应的分子检测技术。

在患者的治疗管理方面，由于我国每年新发患者的基数大，需要进一步强化和加大DOT管理，推进DOT多元化，真正落实患者的管理措施。怎样做好传染源的控制？对MDR-TB或XDR-TB患者是否需要住院治疗？是否需要限制他们的日常活动并出台相应的法律法规[22]？同时，做好规范化治疗工作，根据药敏试验结果选择用药，保证二线药物的供应及质量，等等。MDR-TB疫情控制是一个系统工作，患者发现、治疗和管理环环相扣，缺一不可，仅仅靠一个方面取得进展很难取得实效。如仅仅实现对耐药结核病的快速检测、发现大量的耐药结核病患者，但如果没有相应的药物供应、规范治疗和患者管理相配套，也不可能降低发病率。

目前，在日常工作中我们对结核病的控制策略(DOTS)的理解有偏差。DOTS策略中包括政府承诺、通过涂片镜检发现患者(DOTS-plus中为根据药敏试验结果选择用药)、药品供应(标准化疗方案)、直接面试下督导化疗和建立实施检测评价等5个方面，而且其中政府承诺最重要，但我们往往忽略了这一条。MDR-TB疫情的控制离开了政府的全力支持和全社会的参与是没有办法完成的。结核病不仅仅是医疗问题，更是社会问题。比如，结核病患者通常是社会的弱势群体，生活在社会底层，他们面临的不仅是医疗负担，患病将会使他们失去生活来源，面临生存的压力。因此，如何使他们安心治病，这仅仅靠卫生部门是解决不了的。总之，结核病是贫穷病，全球结核病第二高负担国家的帽子与我国作为全球第二大经济体的形象极不相称。希望结核病能像艾滋病一样受到政府和全社会的重视，只有这样，MDR-TB疫情才有希望得以控制，才能实现2050年消灭结核病的“结核梦”。

结 语

笔者提出传播是造成我国高MDR-TB疫情的主要原因，控制传播是目前MDR-TB疫情控制工作中的主要矛盾；应该根据这一具体情况，因地制宜地制定我国MDR-TB控制策略。这不是否定多年来一直强调的DOTS策略，而是需要根据具体情况对控制策略进行调整，加强患者的发现和控制、阻断、消灭传染源。我们需要采取切实有效的措施提高基层实验室的能力，及时诊断和发现MDR患者；对于发现的患者，加强规范化治疗，提高患者的依从性，避免产生新的耐药；加强MDR患者的管理，做到有法可依，阻断MDR-TB的传播。总之，MDR-TB疫情控制工作是一个整体，患者的发现、治疗和管理工作必须兼顾，不可偏废。 同时，必须唤醒全社会对MDR-TB疫情及其危害的重视，控制MDR-TB必须获得政府和全社会的高度重视和全力支持。

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(本文编辑：薛爱华)

Transmission is the main cause of high rate of drug-resistant tuberculosis in China

GAO Qian*, MEI Jian.

*School of Basic Medical Science of Fudan University, Shanghai 200032,China

GAO Qian, Email: qiangao@fudan.edu.cn

It has long been thought that acquired drug resistance due to improper treatment is the main cause of drug resistance of tuberculosis. However, our findings suggest that primary drug resistance attributed to transmission is the main cause of high resistance of tuberculosis in China. Therefore, novel strategies for aggressive case finding and blocking the transmission of drug resistance are urgent needed.

Tuberculosis, multiple drug resistance/transmission; Drug resistance, bacteria

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.11.002

200032 上海，复旦大学基础医学院(高谦)；上海市疾病预防控制中心结核病防治科(梅建)

高谦，Email：qiangao@fudan.edu.cn

2015-09-29)