氯苯吩嗪抗结核作用的研究进展

左小淑 陆宇



·综述·

氯苯吩嗪抗结核作用的研究进展

左小淑 陆宇

氯苯吩嗪是一种吩嗪类衍生物，具有抗微生物活性，最初被用来治疗麻风病。近年来发现其具有很强的体内外抗结核活性，尤其是其对多耐药结核分枝杆菌菌株具有杀菌活性，相关研究也证实了该药对治疗多耐药和广泛耐药结核病具有很好的前景，其抗结核作用新靶点和作用机制的研究是近年的热点。本研究旨在介绍氯苯吩嗪抗结核作用的药理学特性及其临床应用情况，并重点阐述其抗结核作用机制的研究进展。

分枝杆菌, 结核； 抗结核药； 氯苯吩嗪

结核病是威胁人类健康的重要传染病，据估算，2012年全世界共有860万例结核病患者，130万例死于结核病[1]。随着耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)和广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)患者的不断增加，给结核病的控制带来了严峻挑战。WHO预计2010—2015年间全球27个耐药结核病高负担国家将会出现130万例以上的MDR-TB患者[2]，同时Mtb和HIV双重感染患者逐年增多[3]，亟需开发新的针对耐药Mtb有效的新的抗结核药物。

新药研发周期长，难度大，对现有药物的再评价、再利用是一个捷径。1954年，Barry等[4]通过研究发现氯苯吩嗪具有抗结核活性；同时，Reddy 等[5]及Jagannath等[6]进一步研究发现，其对耐药Mtb的最低抑菌浓度(minimun inhibitory concentration, MIC)为 0.12～2.0 μg/ml 之间，显示其具有较好的活性。WHO在 2008 年发布的《耐药结核病指南》中将氯苯吩嗪作为治疗耐药结核病的第5组药物，在1～4组药物无法组成合理方案时可考虑使用。笔者从药效学、作用机制、药代动力学、临床应用及不良反应等4个方面介绍氯苯吩嗪在抗结核作用方面的最新研究进展。

氯苯吩嗪的作用机制

氯苯吩嗪[10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪]，亦称氯法齐明、克风敏、亚胺基苯嗪、B663，英文名clofazimine (CFM)；分子式 C27H22Cl2N4，相对分子质量473.40，熔点 210 ℃～212 ℃。它是在 N2、N3、N7有替代物的一类吩嗪，是一种红色的亚胺基苯嗪类药物，氯苯吩嗪最早由 Barry[4]和他的同事们发现的，是具有高活性的抗结核药物[7]，并由爱尔兰化学研究委员会在 1944年分析合成，将其作为治疗结核病的药物。

氯苯吩嗪抗菌机理尚不完全清楚，过去的研究表明主要包括破坏DNA、增加中性粒细胞磷脂酶A2(PLA2)的活性，导致溶血磷脂的增加或释放、抑制DNA依赖的RNA聚合酶，干扰菌体蛋白质合成[8-10]，从而达到抑制Mtb生长的作用。

但近年来随着研究的深入，研究重点逐渐转移到了细胞外膜[10-16]，而细胞外膜上的细胞膜氧化还原呼吸链和离子转运体则被认为是作用的主要靶点。

一、关于氧化还原呼吸链

早在1957年，Barry等[4]就率先提出了细胞内的氧化还原循环可能是一种抗菌机制，由于氯苯吩嗪具有高度亲脂性和氧化还原电位，它通过氧化还原反应，使细胞内生成大量具有抗菌活性的活性氧(ROS)，主要为超氧化物和过氧化氢(H2O2)，从而起到抗菌作用。但在1992年，Van Rensburg 等[16]公布了另外一种与Barry等相悖的实验结果，他们用对氯苯吩嗪敏感的革兰阳性细菌进行了大规模的实验，观察到有无过氧化氢酶与对氯苯吩嗪是否敏感并无确切联系。然而，至2011年，Yano 等[17]再次恢复了细胞内的氧化还原循环作为氯苯吩嗪抗微生物活性的一种机制的概念。他们的研究：将MIC浓度的氯苯吩嗪加入含有终端细胞色素呼吸链抑制剂氰化钾(KCN)和氧化辅因子(NADH)的耻垢分枝杆菌分离膜成分中，会导致NADH发生序列氧化反应、氯苯吩嗪发生还原和氧化反应，并产生大量超氧化物和过氧化氢。若将上述膜成分更换为重组Ⅱ型NADH脱氢酶(NDH-2)(来自Mtb，为初始氧化呼吸链NADH：醌氧化还原酶，在呼吸链早期起作用且对KCN不敏感)，也同样有效促进了ROS形成。作者就此提出假设：氯苯吩嗪与NDH-2的底物(甲基萘醌类)竞争由NADH传递的电子，在Mtb呼吸链的一开始就还原氯苯吩嗪，随后还原态的氯苯吩嗪被分子氧氧化，进而产生大量超氧化物和过氧化氢。并从以上假设中进一步推导出NDH-2可能是氯苯吩嗪的作用靶点，即氯苯吩嗪通过抑制氧化呼吸链，干扰电子传递过程，产生大量过氧化产物，干扰能量代谢，最终导致细菌死亡。

二、关于膜的不稳定和功能障碍

Van Rensburg等[16]首先报道了氯苯吩嗪对包括Mtb在内的革兰阳性细菌有抗菌活性，并提出了氯苯吩嗪是通过破坏膜的结构和功能而产生抗菌活性的机制假说。具体体现在以下几点：首先，将包括Mtb在内的革兰阳性细菌暴露于MIC浓度的氯苯吩嗪中，能检测到溶血磷脂积累。其次，可以在低微摩尔浓度的溶血磷脂中模拟出氯苯吩嗪对包括Mtb在内的革兰阳性细菌的抑制作用。再次，将Mtb暴露于MIC浓度的氯苯吩嗪或溶血磷脂中数分钟，几乎可以完全抑制细胞膜对钾离子(K+)的摄取，这是膜稳定性遭到破坏的最早指标，细胞膜功能障碍导致微生物ATP水平降低，从而干扰细胞的膜电位水平，进而干扰微生物能量代谢，最终导致微生物死亡[18-20]。还证实了若用生育酚(AT，具有良好的抗氧化活性和膜稳定特性)预处理微生物后，氯苯吩嗪和溶血磷脂对微生物抑制作用明显衰减[21]。

总之，细胞内氧化还原循环和膜破坏是氯苯吩嗪介导的抗菌活性的2个主要机制。

氯苯吩嗪的作用机制还未完全阐明，部分原因是由于低频耐药菌株[7]的产生；另外，在对氯苯吩嗪细胞内的抗菌活性研究中，发现相互作用可能会加强巨噬细胞介导的抗菌活性，宿主和抗菌性能的结合可能会抑制暴露于氯苯吩嗪的细胞内Mtb的生长[22]，进一步造成了研究的复杂性。

氯苯吩嗪的药效学

氯苯吩嗪是抗结核活性较高的吩嗪类化合物，对多种敏感和耐药的分枝杆菌均有活性，包括麻风分枝杆菌、Mtb及鸟-胞内分枝杆菌等[7]。

一、体外抗结核活性

Reddy等[5]和Jagannath等[6]研究证实，氯苯吩嗪具有良好的体外、细胞内及体内抗结核活性。作者研究发现，氯苯吩嗪对Mtb标准菌株(H37Rv)的MIC为0.12 μg/ml，所入选的20株菌株(包括16株耐药株)对氯苯吩嗪的MIC位于0.06～2.0 μg/ml 之间，对氯苯吩嗪的MIC 90和MIC 50分别为≤1.0 μg/ml和≤0.12 μg/ml，说明氯苯吩嗪不仅对敏感株具有很强的抗结核活性，且对耐利福平、乙胺丁醇和多药耐药的Mtb同样有抗结核活性。Cho等[23]已经通过建立体外LORA(low-oxygen-recovery assay)模型，评估了氯苯吩嗪对非复制TB的作用。陆宇等[24]研究证实氯苯吩嗪与PAS、丙硫异烟胺、克拉霉素和卷曲霉素联合用药，其MIC分别降至1/4～1/8，分级抑菌浓度(fractional inhibitory concentration，FIC)指数均<0.5，表明氯苯吩嗪与上述4种抗结核药物间具有协同作用。

二、体内抗结核活性

Adams等[25]已经证实了氯苯吩嗪在小鼠急性和慢性模型中均具有良好的杀菌活性。近期，Xu等[8]通过构建LORA模型及慢性感染Mtb的小鼠模型，证实了氯苯吩嗪不仅在体外对Mtb持留菌或潜伏感染有抗结核活性，而且对长期低氧条件下的体内非复制持留Mtb也具有很好的活性；Grant等[9]也有类似报道。近期最新研究发现，氯苯吩嗪对Mtb感染小鼠的疗效与其病理改变程度相关，Irwin等[10]用两种小鼠模型(BALB/c mice & C3HeB/FeJ)来评价氯苯吩嗪单独用药的疗效，发现氯苯吩嗪在BALB/c 传统小鼠模型中活性很强，但在C3HeB/FeJ小鼠模型上其活性就减弱了，原因在于该药对C3HeB/FeJ鼠的疗效与肉芽肿形成的病理阶段相关(与人类相似)，对具有干酪样坏死肉芽肿改变的C3HeB/FeJ小鼠其治疗活性明显减弱。陆宇等[24]通过小鼠结核模型证实了氯苯吩嗪与克拉霉素联合应用较单独应用的抗结核作用明显增强，表明二者联合应用具有协同作用。近期，Tasneen等[12]也证实了氯苯吩嗪与吡嗪酰胺及Bedaquiline联合应用的疗效优于现有的一线抗结核方案。氯苯吩嗪联合标准的二线药物治疗方案与不包含氯苯吩嗪的方案相比，显著改善了小鼠的肺组织培养阴转率及预防复发[13]。另外，吡嗪酰胺和Bedaquiline在加入氯苯吩嗪后其抗结核活性显著提高[14]。

氯苯吩嗪的药代动力学

一、吸收

氯苯吩嗪在不同的种属之间吸收不同，鼠类和猴子吸收较好，兔子和豚鼠等吸收较差。在不同的个体其吸收也是有差异的[26]。由于该药物脂溶性强，具有极强的疏水性，故通过注射途径给药吸收很慢。所以，目前多通过口服途径给药。另外，氯苯吩嗪的吸收程度还与进食与否及高脂肪饮食有关[13，27-28]。Adams等[25]通过实验证实了氯苯吩嗪的脂质体胶囊制剂可以明显提高氯苯吩嗪的耐受浓度，故目前临床应用的多为氯苯吩嗪软胶囊，50 mg/粒，推荐剂量是100 mg/d。Desikan和Balakrishnan[29]已经研发出氯苯吩嗪的纳米制剂，该悬液在提高了氯苯吩嗪的溶解度的同时还降低了其不良反应。

二、分布

口服给药后，氯苯吩嗪的血浆浓度很低，主要聚集在巨噬细胞和脂肪组织中[26,29-30]。氯苯吩嗪在脾脏、肝脏、肺脏、脂肪组织中的浓度较高，在身体的其他部分亦有分布，如骨骼、肌肉、皮肤、心脏、眼睛、胆囊和神经组织，但相对浓度较低。还存在于泌尿、胆汁、汗液、乳汁、眼泪、唾液中。氯苯吩嗪能够小量穿过血脑屏障[30-31]，也能通过胎盘[32-34]。氯苯吩嗪与其他抗结核药物间存在着相互作用。印度学者Venkatesan 等[35]研究发现，同时应用异烟肼和氯苯吩嗪，可提高氯苯吩嗪的组织浓度，并能同时降低脂肪组织的浓度。Horita 等[36]在研究抗结核药物间的相互作用时发现，氯苯吩嗪在高于0.25 μmol/L的浓度时具有轻度诱导终末分化肝细胞(HepaRG细胞)细胞色素P450(CYP3A4)酶的活性，提示氯苯吩嗪能自发诱导人类肝脏细胞中的CYP3A4活性。

三、代谢-排泄

由于氯苯吩嗪主要以结晶形式存在(高达99%)，故其半衰期很长。一室模型证明短期低剂量的消除半衰期需要1周；用长期和(或)高剂量的治疗，消除半衰期需要 70 d或更久。氯苯吩嗪主要通过粪便排泄，少量可通过皮脂、汗液、尿液、痰液和乳汁排泄[37]。

氯苯吩嗪的临床应用及不良反应

一、临床应用

氯苯吩嗪用于治疗结核病历经2次高峰。第一次是在20世纪60年代初，即最初发现其具有抗结核作用时，但由于该药应用于临床后效果并不满意，且当时大量的一线抗结核药物被广泛应用于临床，且效果很好，于是氯苯吩嗪便被冷落了下来。第二次是在20世纪90 年代初，随着复治结核病中耐药患者的逐渐增多，由于主要的一线抗结核药物(异烟肼、链霉素、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等)大多耐药，二线抗结核药物(乙硫或丙硫异烟胺、环丝氨酸、卡那霉素、卷曲霉素等)药物不良反应比较大，于是氯苯吩嗪再次受到重视, 主要用于治疗临床上耐药结核病患者[38]。

Mukherjee等[39]证实了氯苯吩嗪在结核病感染尤其是MDR-TB患者治疗中具有突出的优越性。氯苯吩嗪不仅对治疗多药耐药结核病有效，Gangadharam等[34]还提出了氯苯吩嗪对鸟分枝杆菌复合群(MAC)也具有活性，Hawkins等[40]还报道了氯苯吩嗪同时具有抗MAC感染合并 HIV感染的作用。

但目前关于氯苯吩嗪的临床应用，都是小样本的零星报道，而且多是合并于多药联合用药方案中。印度的一个研究曾用“Am+Ofx+CFM+甲硝唑”联合治疗MDR-TB，结果痰液阴转率达60%，而对照组痰液阴转率仅为43%[26]。Grosset等[13]提出在治疗MDR-TB患者的众多治疗方案中，包含氯苯吩嗪的二线药物治疗方案与不包含该药的治疗方案相比，结果差异具有显著统计学意义。Van Deun等[38]提出对于治疗MDR-TB患者，氯苯吩嗪具有缩短疗程、高效、价格低廉等优势，故在一些氯苯吩嗪容易获得的国家,该药已经被包含在Mtb的标准治疗方案中[35]。但由于该药使用指征的限制(适应证局限于麻风病)，造成其获取困难，从而限制了该药的推广使用。Xu等[41]在一项包含氯苯吩嗪治疗方案的队列研究中证明了氯苯吩嗪具有43.5%的可观疗效。在最近的一份纳入3489例跨越10个国家的DR-TB患者的系统性综述和Meta分析中，Dey等[42]报道了包含氯苯吩嗪方案高达62%的治愈率。

Gopal等[43]在一篇对氯苯吩嗪治疗方案的综述中，总结了自2012年为止的9个观察性研究的结果，纳入了599例服用氯苯吩嗪治疗的DR-TB患者，其有效治愈率达65%，并且该数据不会因分层分析(即将DR-TB分为MDR-TB和XDR-TB)而改变。

二、不良反应

氯苯吩嗪的不良反应通常较轻微，与剂量相关，主要影响皮肤、眼结膜和消化道，停药后可以恢复[28-29,44-45]。常见的不良反应是皮肤色素沉着，呈现橘红色的皮肤色素沉着，这种着色主要在躯干和面部，还有结膜、汗液、痰、尿、粪便和内脏器官等[29]。除了皮肤外，该药物还积聚于皮下脂肪、肾上腺、心脏、肝脏、肺、胰腺、肾脏、脾、骨髓和空肠黏膜固有层。另外，氯苯吩嗪可造成胃肠功能紊乱，其主要表现为腹痛、腹泻、恶心、呕吐和胃肠道不适。尽管它积聚于大多数器官，该药物似乎极少产生致命毒性。该药物无明显的致畸作用，目前为止也无骨髓抑制的报道[45]。

结语与展望

综上所述，氯苯吩嗪的抗结核活性已经得到证实，氯苯吩嗪对体外、细胞内和体内的敏感株及MDR菌株均有效，且对MAC、合并HIV感染、体内的非复制持留菌也有良好的抗结核作用。目前的多数研究集中在包含氯苯吩嗪的联合用药治疗多药耐药结核病方面，未来可能需要更大样本量的临床研究来进一步证实。

其作用机制还需要进一步研究和阐明，可以利用基因芯片、蛋白表达谱等新的技术手段，还可以借鉴吩嗪类类似药物的作用机制研究方法，来逐步揭示该药物的作用机理。

氯苯吩嗪在临床应用方面具有较好的前景，仍需要专门为氯苯吩嗪而设计的大规模双盲对照的临床试验来加以进一步证实。氯苯吩嗪嗜脂肪组织性及半衰期长，导致皮肤色素沉着的不良反应持续时间很长，一定程度上限制其临床广泛应用。

目前相关研究通过改变剂型及给药方式，以期在提高生物利用度的同时也能缩短其半衰期，从而减轻皮肤色素沉着的不良反应。同时，近年来，全球结核病药物研发联盟(Global Alliance for TB Drug Development)联合一些学术研究机构，以吩噻嗪类药物为基础，成功筛选出一些吩嗪类优势化合物；Lu等[2]描述了12个类似物，所有12个化合物的体外抗菌活性都比氯苯吩嗪强，而且大多数化合物对低氧诱导的非复制Mtb也是有效的，目前这些类似物正在进行体外抗菌活性验证和动物实验。在Mtb耐药情势严峻的情况下，开发研究氯苯吩嗪同类的优势化合物，保留抗结核活性的同时减少不良反应，显得迫切而又非常有意义。

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(本文编辑：薛爱华)

Advance in anti-tuberculous activity of clofazimine

ZUO Xiao-shu, LU Yu.

Department of Pharmacology, Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute, Beijing 101149, China

Corresponding author: LU Yu, Email: luyu4876@hotmail.com

Clofazimine, a phenazine derivative possessing antimicrobial activity, was originally used to cure leprosy. Recently it has been found that clofazimine has potency against Mycobacterium tuberculosis, especially for multidrug-resistant strains. Related studies showed clofazimine has good potency in the treatment of multidrug and extensively multidrug-resistant tuberculosis. Thereby, study on the new targets and mechanisms of clofazimine have become the research hotspot in recent years. This review aims to introduce the latest advancement of clofazimine in terms of pharmacological properties and clinical applications, focusing on the mechanisms of anti-tuberculous action.

Mycobacterium tuberculosis； Antitubercular agents； Clofazimine

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.01.017

101149 北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室

陆宇，Email：luyu4876@hotmail.com

2014-10-09)