核因子-κB在非小细胞肺癌表皮生长因子受体-酪氨酸酶抑制剂耐药中的作用和机制

核因子-κB在非小细胞肺癌表皮生长因子受体-酪氨酸酶抑制剂耐药中的作用和机制

卞家蓉徐兴祥

作者单位： 225001 江苏省苏北人民医院呼吸内科

【关键词】核因子-κB；非小细胞肺癌；表皮生长因子受体-酪氨酸酶抑制剂

近十年来，全球范围内肺癌的发病率和病死率迅速上升，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)约占80%～85%。在NSCLC的治疗中，以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)为靶点的酪氨酸酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)开创了分子靶向治疗的新时代。多项临床研究均已证实对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI的治疗可延长患者无疾病进展期(progression free survival, PFS)，提高疾病缓解率，改善生活质量，其疗效优于传统的化疗[1-4]。此外，化疗药物与EGFR-TKI的联合或交替应用，使两种作用机制不同的药物发挥协同作用，进一步突出了EGFR-TKI在肺癌治疗领域中的地位。然而，EGFR野生株人群和部分EGFR突变株人群初始治疗即对EGFR-TKI耐药，并且研究发现初始接受EGFR-TKI治疗敏感的患者，在平均用药9～12个月后也会出现新的耐药现象，从而，限制了EGFR-TKI的临床应用。

研究EGFR-TKI的耐药机制，寻找克服耐药途径是当前亟待解决的问题。既往研究发现，K-RAS基因的突变与原发性耐药相关，EGFR基因的二次突变和MET基因的扩增等与获得性耐药相关[5-6]。新近的研究显示，将EGFR突变且对EGFR-TKI耐药的细胞株敲除或沉默NF-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)相关基因，该细胞株对于EGFR-TKI的敏感性增强，说明NF-κB可能与TKI耐药相关[7]。端粒酶催化亚基(human telomerase reverse transcriptase, hTERT)启动子上存在NF-κB结合位点，国内外研究已证实hTERT 启动子是一新型的、具有肿瘤选择性的启动子，且多种研究发现hTERT与化疗耐药相关。因此，hTERT可能与NF-κB介导的EGFR-TKI的耐药机制相关。现就近年来国内外相关EGFR-TKI耐药机制的研究结果进行综述。

一、 EGFR-TKI原发性耐药

原发性耐药是指发生在EGFR-TKI单药治疗的前两个月内的耐药。原发性耐药的机制尚未完全阐明[8-9]，目前较为明确的原发性耐药机制主要有K-RAS基因突变、EGFR外显子20的插入突变和棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule -associated-protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK)基因的融合。60%的肺癌患者可出现原发性耐药，阐明原发性耐药机制，有助于新的靶向药物的开发，使原发性耐药有药可医，最终提高患者总生存率。

1. K-RAS基因突变和EGFR外显子20的插入突变： RAS基因编码的产物G蛋白单体是一种定位于细胞膜内侧的信号传递蛋白，具有三磷酸鸟嘌呤 ( guanosine triphosphate, GTP) 酶的活性，通过与下游信号分子如丝裂原活化蛋白激素(mitogen activated protein kinase, MAPK)、信号传导与转录激活子(signal transducer and activator of transcription, STAT) 和磷脂酰肌醇-3激素(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)的相互作用在细胞生长、凋亡和分化中发挥重要作用[10]。发生在NSCLC中的K-RAS基因突变，可不依赖于EGFR直接激活其下游的MAPK信号通路，促进细胞增殖，产生EGFR-TKI耐药[11]。Marchetti等[12]研究发现，NSCLC细胞株中即使只存在少量的K-RAS基因突变的克隆量，也会导致细胞对EGFR-TKI耐药。大量的研究证实K-RAS基因突变与EGFR突变是不共存的，在EGFR野生型的患者中检测KRAS基因突变状态，剔除不敏感人群，可提高EGFR-TKI命中率，可为患者减少不必要的经济损失。EGFR的突变分四种类型：外显子18的单碱基替代、外显子19的缺失、外显子20的插入/重迭和外显子21的单碱基替代L858R。已有研究证实，EGFR外显子20的插入突变，可使 EGFR 与 TKI 的结合活性降至1%，导致肿瘤细胞对EGFR-TKI耐药，但它在原发性耐药产生的原因中所占的比例较小[13]。

2. EML4-ALK基因融合： EML4-ALK是2007年发现的，由棘皮动物微管相关蛋白4(echinoder mmicrotubule associated protein-like4, EML4)与渐变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)基因融合而成的肺癌特异性融合基因[14-16]。此融合基因出现在大约3%～5%的NSCLC患者中，并且以年轻的不吸烟的腺癌人群为主。Shaw等[17]在研究中发现，EML4-ALK表达阳性的患者从EGFR-TKI的治疗中不能获益；此外，与EGFR突变者相比，EML4-ALK表达阳性的患者对以铂类药物为基础的化疗方案的疗效更低。EML4-ALK基因阳性表达与EGFR突变、KRAS突变、BRAF突变、HER2突变是不共存的，这为靶向治疗的选择提供了依据，但目前EML4-ALK的检测方法尚未标准化，影响了其在临床诊断和治疗中的作用。

二、 EGFR-TKI获得性耐药

尽管发生EGFR突变的晚期NSCLC患者在EGFR-TKI的初始治疗中疗效较好，但是在接受EGFR-TKI治疗的1年内这些患者几乎都会出现EGFR-TKI获得性耐药，导致疾病进展[18]。目前较为明确的获得性耐药机制为T790M的二次突变学说和MET基因扩增学说。

1. T790M二次突变： EGFR 20 外显子在 790 位上发生错义突变，使苏氨酸被甲硫氨酸替换，即为T790M突变。它是EGFR-TKI获得性耐药中第一个被阐明的耐药机制[19]。Arcila等[20]采用高度敏感的检测方法对EGFR-TKI获得性耐药的患者进行分析，发现其中约68%的患者发生了T790M突变。790位点上的甲硫氨酸取代苏氨酸后，在该位点上引入了一条较大的氨基酸侧链，改变了EGFR 的酪氨酸激酶结构域的空间构象，增强了 EGFR 与 ATP 的亲和力，阻止了TKI和 EGFR-TK催化域中的 Mg-ATP位点的竞争性结合[21]。因此，发生T790M突变的NSCLC可不受TKI的抑制而持续激活ERBB3，进而启动下游的细胞增殖与分化信号通路，产生TKI耐药。

2. MET基因扩增: MET基因是一种编码肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)受体(c-Met)的原癌基因。正常情况下，HGF与c-Met结合后，引起c-Met自身磷酸化，然后激活细胞内如丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases, MAPKs)、磷脂酰肌醇(phosphatidyl inositol 3-kinase, PI3K)、转录激活因子(signal transducer and activater of transcription 3, STAT3)等信号通路，调控细胞增殖与分化[22]。HGF是c-Met的唯一配体，但当出现MET基因扩增时，c-Met可不依赖于HGF，直接导致ERBB3的磷酸化，持续激活其下游的PI3K/Akt信号途径，促进细胞增殖与分化，产生TKI耐药。Engelman等[23]首次在吉非替尼诱导耐药的肺癌细胞株的研究中提出，MET基因扩增可持续激活ERBB3，产生TKI耐药。Sequist等报道了1例接受吉非替尼治疗的具有EGFR19外显子突变的NSCLC患者，在治疗过程中出现耐药，进一步采用FISH(fluorescence in situ hybridization)法检测肿瘤标本，发现存在MET扩增[24-25]。最初的资料显示，约20%的NSCLC存在MET基因扩增，但近年的报道指出，TKI获得性耐药中MET基因扩增所占的比例有所下降[26-27]。

3. 其他学说: 随着EGFR-TKI耐药的进一步研究，更多的学者提出不同的观点，如上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)、与张力蛋白同源的 10 号染色体缺失的磷酸酶基因(phosphatase gene, PTEN)、微环境因素、胰岛素样生长因子-1 受体(insulin-like growth factor-1 receptor, IGF-1R)、BIM(Bcl-2 interacting mediator of cell death) 等学说。EMT在肿瘤的发生发展中具有重要作用，代表上皮表型的上皮细胞钙黏蛋白(E-cadherin) 减少，增强细胞运动及代表间质表型的蛋白如纤维连接蛋白、波形蛋白等增多是 EMT 的主要特点。一项TRIBUTE的研究发现，钙黏蛋白表达水平高的NSCLC患者生存期较长，但对厄洛替尼的治疗效果不佳[28]。PTEN是一种脂质磷酸酶，在PI3K信号通路中具有调节作用，负向调控Akt，调节细胞的增殖与生存。低表达的PTEN是NSCLC患者预后不好的一个指标，对于EGFR突变的NSCLC患者，若存在PTEN丢失，其对TKI的敏感性也会下降[29-30]。肿瘤微环境因素亦可通过旁分泌途径介导EGFR-TKI耐药。IGF-1R主要通过两条信号转导通路起作用: Ras/Raf/MAPK 通路和 PI3K/Akt 通路，实验已证实抑制 IGF-1R 能够下调 PI3K/Akt 通路的信号转导，使吉非替尼的药效增强[31]。

三、 NF-κB与EGFR-TKI耐药

1. NF-κB基本情况： NF- κB是一类广泛存在具有多项调节功能的核转录因子，存在于体内多种细胞中，活化后能与多种基因启动子区域的固定核苷酸序列结合而启动基因转录, 与细胞的增殖、凋亡、生长分化和细胞周期密切相关。NF-κB 是一大家族，由 NF-κB 1(P50及其前体 P105)、NF-κB 2(P52及其前体 P100)、P65(RelA)、RelB 和 c-Rel[32]五个成员组成。正常情况下，NF-κB 在细胞内是以非活性的三聚体状态存在，三聚体由 NF-κB 两成员单体、抑制因子 IKB(分为 IKB 和 IKBβ两亚单体)结合而成。在细胞因子、内毒素或活性氧簇等因素刺激下，IKK(IKB激酶)就会磷酸化 IKB 的丝氨酸残基(特殊位点上)，后者被泛素化并被 26S 的蛋白酶体降解[33]。IKB一被降解，不再受限制的 NF-κB 就获得活性，并移位至细胞核内，结合到相应的DNA序列，进而启动靶基因的转录。

2. NF-κB活性与放疗、化疗耐药相关： Sorolla等[33]在研究中发现某些化疗药物(如万科)可增强肿瘤细胞中NF-κB的活性，而NF-κB的活化可进一步调节hTERT转录活性，使hTERT转录活性增强，最终导致肿瘤细胞存活和增殖，产生化疗耐药；他们在实验中进一步加入酪氨酸酶抑制剂，抑制了NF-κB的活性，最终促进了肿瘤细胞的病死。在与此相关的研究中，Aravindan等[34]对SCC-4和SCC-9鳞癌细胞进行放射治疗，最终导致肿瘤细胞的放疗耐受，此时发生耐受的肿瘤细胞中NF-κB活性增加，促进了hTERT的转录活性，产生放疗耐受；研究者在试验中加入酪氨酸酶抑制剂Pelitinib，最终抑制NF-κB p65的活性，进而抑制hTERT的转录活性，促使肿瘤细胞对放射治疗再度敏感。上述研究表明，NF-κB可通过调节hTERT的转录活性，参与肿瘤细胞的化疗、放疗耐药。

3. NF-κB活性与EGFR-TKI疗效(耐药)相关： Bivona等在研究中，将三种对TKI敏感的细胞株和三种对TKI耐药的细胞株进行NF-κB活性的比较，发现耐药株中NF-κB活性增强，IKB表达下降。为进一步评价NF-κB活性与TKI疗效在临床NSCLC患者中的相关性，Bivona等研究分析了52例有EGFR突变但不包括T790M突变，并同时接受TKI治疗的NSCLC患者，发现低表达的IKB与TKI耐药相关，且低表达的IKB可预示患者总生存率降低；无论是在TKI耐药或敏感的人群中，使用NF-κB抑制剂，均可增强TKI敏感性，起到延长患者生存期的功效。以上研究结果说明，NF-κB抑制剂可作为EGFR突变人群使用TKI治疗的伴随用药，延长患者总生存期。

4. NF-κB介导的耐药途径： Sakuma等将体外单层黏附的肺腺癌EGFR突变株(HCC847和H1975)与体内三维环境中的肺腺癌EGFR突变株(HCC847和H1975)对EGFR-TKI的敏感性进行分析比较，发现体内三维环境中的肿瘤细胞对于EGFR-TKI的敏感性低于体外单层黏附肿瘤细胞。进一步分析发现体内三维环境中NF-κB的成员IKB-α降解增加，使体内三维环境中NF-κB的活性增加；Sakuma等在三维环境中加入NF-κB抑制剂，结果三维环境中的肿瘤细胞对于EGFR-TKI敏感性增强，说明NF-κB的抑制剂可改变NSCLC的EGFR突变株对TKI的敏感性[36]。Bivona等[7]使用干扰RNA技术，敲除NSCLC突变耐药株(H1650细胞株)的FAS基因和NF-κB的组成蛋白，结果增强了细胞株对TKI的敏感性。这些研究均提示 NF-κB 与 EGFR-TKI 获得性耐药有着密不可分的联系。

研究认为，NF-κB参与了多种调控凋亡基因和增生相关基因的转录，NF-κB在肿瘤的发生、发展和浸润转移中发挥重要作用。EGF与EGFR结合后，可激活其下游信号通路中的NF-κB，促进细胞增殖与分化。AKT和IKK在EGFR诱导的NF-κB激活中发挥重要作用，但此条信号通路中具体的分子机制尚未完全阐明[37]。Jiang等研究者提出，CARMA3 位于PKC的下游，可促进Bcl10合成物的形成，进一步形成IKK，IKK磷酸化 IKB，导致IKB的降解，因此NF-κB被激活。与此类似，Sun等提出，MEKK3作为PKC下游信号通路的激酶，可磷酸化IKK复合物，进而激活NF-κB[37-38]。为进一步探索NF-κB在TKI耐药途径中的作用，Bivona等成功建立了NSCLC的HCC827获得性耐药株模型，其中4株耐药细胞株出现MET基因扩增，另外4株耐药细胞株出现FAS基因表达增加。在FAS基因表达增强的耐药株中敲除FAS基因，通过FAS-NF-κB通路导致NF-κB的亚单位pRelA表达下降，耐药株对TKI敏感性增强。但是FAS基因的敲除并未导致pAKT 或者pERK表达的下降。MET介导的TKI耐药机制中pAKT 和pERK的活化起主要作用。因此说明NF-κB与MET基因扩增导致的TKI耐药机制不同，并未直接通过激活pAKT而导致TKI耐药。虽然NF-κB所介导的EGFR-TKI耐药途径尚未完全阐明，但可以肯定的是NF-κB在EGFR-TKI获得性耐药中发挥一定的作用，可以作为TKI耐药治疗的新靶点。

5. NF-κB与hTERT： 端粒酶是目前所发现的恶性肿瘤最广谱的分子标记，在绝大多数恶性肿瘤中被激活，而在正常体细胞中一般表达是阴性的。端粒酶对维持端粒长度和基因组稳定起着决定作用。在干细胞、恶性肿瘤细胞内，端粒酶的表达水平升高，造成端粒长度保持不变，甚至增长，使得这些细胞终生保持潜在分化的可能，并且可以为肿瘤干细胞的形成创造条件[37]。hTERT是端粒酶的催化亚基, 仅在干细胞、肿瘤等细胞内才能检测到，它的表达与端粒酶活性呈正相关[39]。hTERT作为端粒酶活性的核心，在肿瘤发生发展以及靶向治疗中起着重要的作用。hTERT的启动子上具有NF-κB的结合位点，NF-κB活性的增强可促使hTERT转录活性的增加，使细胞生存期延长[35]。Sorolla和Aravindan等在试验中已证实，hTERT活性与肿瘤发生化疗、放疗耐药相关；前期研究也认为NF-κB的活性与TKI获得性耐药密切相关，那么hTERT在NF-κB介导的EGFR-TKI耐药中发挥作用，是否可作为TKI耐药的标志，尚需进一步的研究。

四、小结与展望

靶向治疗药物EGFR-TKI的出现对于非小细胞肺癌的治疗具有划时代的意义，不仅能延长生存期，而且明显提高患者的生活质量，但EGFR-TKI耐药的出现使EGFR-TKI的治疗进入一个瓶颈阶段。近年来，关于TKI耐药机制的研究增多，NF-κB在EGFR-TKI获得性耐药中发挥重要作用，但NF-κB确切的耐药机制尚不清楚[40]。国外已有研究证实NF-κB抑制剂可增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性，同时也有研究发现NF-κB对于NSCLC患者的预后有一定的判断作用。联合应用EGFR-TKI和NF-κB抑制剂可提高患者总生存率，因此NF-κB抑制剂的临床应用可能是未来研究的热点。介于hTERT启动子的肿瘤特异性，且hTERT启动子上具有NF-κB结合位点，分析hTERT是否在NF-κB与EGFR-TKI耐药中发挥作用，寻找EGFR-TKI耐药标志物，筛选适合应用EGFR-TKI治疗的患者，选择个体化的治疗方案，仍是需要深入探讨的课题之一。

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(本文编辑：黄红稷)

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·综述·

收稿日期：(2014-06-15)

文献标识码：中图法分类号： R734.2，R563 A

通讯作者：徐兴祥，Email: xuxx63@sina.com

基金项目：国家自然科学基金(81302016)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.03.026