左室射血分数保留的心力衰竭

梁峰，胡大一，方全，沈珠军

• 综述 •

左室射血分数保留的心力衰竭

梁峰，胡大一，方全，沈珠军

大型流行病学研究显示，左室射血分数正常时可能发生心力衰竭（HF），并且射血分数正常的HF（HFpEF）患者可占到HF人群的50%[1]。HFpEF的总体死亡率可能高达射血分数减低HF（HFrEF）患者的死亡率[2]，虽然HFpEF的大部分死亡是心血管性死亡；但与HFrEF相比，HFpEF的非心源性死亡较高。近十年类HFpEF患者的预后并未得到改善，凸显长期缺乏对该重要综合征的有效治疗。该文重点综述HFpEF的诊治现状与展望。

1 HFpEF为一种特异性综合征

20年前HFpEF概念作为整体存在受到挑战，现代强有力的证据支持HFpEF其为一种综合征。首先流行病学研究显示HFpEF几乎占HF人群的一半[3]，第二HF的传统血流动力学改变也发生于HFpEF（左室充盈压升高以及全身和肺循环血管异常舒张），第三HF的神经激素系统活化特性（肾素-血管紧张素-醛固酮系统，交感神经系统）也发生于HFpEF[4]。HFpEF是一种独立的疾病，而非HFrEF疾病进程的一部分，临床试验入组的HF患者显示EF分布呈现双峰，提供强烈证据支持其为两种不同的疾病；HFpEF和HFrEF之间左室重构存在根本的差异[5,6]；HFpEF和HFrEF之间的差异可延伸到组织和细胞水平[7]。

HFpEF是一种老年疾病，年龄相关的心血管和非心血管伴发病高发。在以社区为基础的HFpEF患者中70%大于或等于3种。伴发病预示着HFpEF失代偿性症状的发作，促进心血管功能障碍，影响心脏功能状态以及预后[8-10]。但是HFpEF死亡率的明显升高[11]，与伴发病无关，提示HFpEF是一种病理生理学独立的综合征。HFpEF是多种病理生理亚型组成的一种异质性总体[12]；而HFpEF表现的异质性可能更复杂，运动诱发舒张功能障碍患者，慢性容量负荷过重患者以及相关的右室心衰和（或）肺动脉高压患者。

如下事实突显了对HFpEF病理生理学异质性认识的重要性：“一种标准适合所有人”的方法对HFpEF的临床试验是令人失望的，以及不加区分一大组HFpEF患者的治疗是不能改善临床预后的。因此不同机制亚组患者临床表现的改善可能需要设计更有针对性的HFpEF临床试验。

2 HFpEF的诊断

HFpEF的准确诊断仍然是一种挑战和争论的课题。多种诊断标准曾被建议[13]。原始的标准由于缺乏敏感性而受到批评，由于明确诊断必须在就诊72h测定射血分数以及左室舒张功能障碍需要有创检查结果，这种情况很少被执行，甚至不适用于临床医生。射血分数必须在急性失代偿期进行检查，这种规定标准在其后的指南中认为没有必要，由于急性期检查值与住院后稳定期结果相似。左室舒张功能障碍需有创性检查结果同样受到质疑，由于临床心衰以及射血分数正常的患者一致显示左室舒张功能障碍。

但是鉴于HF症状缺乏特异性，以及年龄相关的伴发病的并存可能解释这些症状，所以认为左室舒张功能障碍的某种检查结果是必要的：欧洲心脏病学会（ESC）专家共识对下列检查评价提供实用性建议，除进行心导管检查外，运用超声心动图评价舒张功能障碍（左室质量和左房大小的多普勒和结构评价），测定利钠肽，以及有无房颤发生。总之，迄今为止所有推荐的诊断标准具有三个共同特点，HF的临床症状或体征，证据显示射血分数保留，左室结构异常和（或）舒张功能障碍的证据。现有的指南中某些问题未得到满意的解决：对活动时充盈压升高而静息正常的患者缺乏敏感性，HFpEF表现的多样性及病理生理学方面不同亚组的识别，重要的伴发病对诊断阈值的影响。其他方面持续争议的问题包括确定射血分数“保留”或“正常”的最佳界限值，如何将患者归类于“灰色区域”或射血分数的过渡区域[14]。而且无一项发表的诊断标准在非选择性的大型队列患者中进行其诊断实用性的前瞻性检验。

3 HFpEF的治疗

目前国际指南公认HFpEF治疗缺乏证据。ESC推荐使用利尿剂缓解呼吸困难和水肿，优化治疗高血压或心肌缺血，以及由于这些左室僵硬的患者对心率增快的耐受性通常很差，所以需要控制心率。HFpEF和HFrEF的心衰处方药模式明显不同。OPTIMIZE HF大规模注册研究[15]，观察到HFpEF患者较HFrEF患者血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂、袢利尿剂以及地高辛的处方用药率较低，而氨氯地平的使用率较高，住院和出院均如此。比较EF＞50%和40%≤EF≤50%的患者同样存在这种趋势。临床随机试验、观察性研究、和治疗策略对照性试验各资料的国际荟萃分析MAGGIC同样发现，HFpEF和 HFpEF患者处方用药模式存在差异[2]。

3.1 β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂减慢心率对左室异常僵硬者延长松弛的同时应该增加舒张期充盈。但是，心率不增快时减慢心率则趋向于延长舒张末期，此时跨二尖瓣血流起较小的作用。另外，HFpEF心脏变时性功能不全发生率高，其可导致活动受限，变时性储备可能是运动时增加心输出量的一个关键因素。

此种情况下，β受体阻滞剂的作用仍然不确定。SENIOR试验入组＞70岁既往有HF病史或EF＜35%患者2128例，检验奈必洛尔的效果，显示主要复合预后事件（全因死亡率或心血管住院率）减少14%。EF＞35%或＜35%的患者观察到相似的益处。由于使用的EF界限值极低（35%），有关EF≥50%的HFpEF患者对该结果的适用性，

从该亚组患者中不能做出明确的结论。而且，超声心动图的亚组研究未能显示奈必洛尔对收缩或舒张功能不全参数有任何效果。

ELANDD研究中，奈必洛尔对HFpEF的临床症状和运动耐力无影响；但是在奈必洛尔组显示峰值心率降低和峰值氧耗量降低呈直接关联[16]。OPTIMIZE HF注册研究，风险和倾向校正的模式显示，出院时β受体阻滞剂的使用与死亡率和（或）60～90天的再住院率无显著相关。最后，COHERE注册试验中，卡维地洛尔对EF＞40%患者的死亡率、临床状况以及住院需要的益处较低[17]。相反，在一组HFpEF患者人群随访25个月，发现β受体阻滞剂的处方使用导致明显的死亡率降低。有关减慢心率的钙通道阻滞剂维拉帕米的资料极少。小规模研究提示对这些患者症状和活动耐力有某些改善。因此β受体阻滞剂和维拉帕米对这些患者的益处无确凿的证据。

3.2 ACEI和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）已进行三项使用ACEI或ARB治疗HFpEF的预后试验。使用RAS阻滞剂的合理性是组织血管紧张素II的致心肌肥厚和促纤维化作用。CHARM Preserved试验包括3023例EF＞40%的患者对坎地沙坦酯渐增至32 mg/日与安慰剂进行比较。该试验未显示明显的心血管性死亡益处，但观察到HF住院率降低[18]。PEP CHF试验入组EF＞40%的老年患者并超声心动图发现舒张功能障碍。未观察到培哚普利渐增至4 mg/日组患者主要复合终点发生率的降低[19]。患者入组期过长导致某些患者服药交叉融合，以及样本量有限可能解释试验的中性结果。随访1年后的事后分析提示培哚普利组具有获益的趋势。大规模I-PRESERVE试验入组4128例EF＞45%老年心衰患者，随机给予厄贝沙坦或安慰剂。接近50个月的随访后未观察到复合预后终点（全因死亡率或心血管住院率）或任何二级预后终点的减少[20]。ACEI/ARB这些令人失望的结果与HFrEF试验观察到的益处形成鲜明的对比。但是瑞典一项大规模前瞻性非选择性HFpEF队列患者结果显示，RAS拮抗剂的使用可导致全因死亡率的降低[21]。

3.3 地高辛DIG试验，EF＞45%的988例亚组患者随机给予安慰剂或地高辛。37个月的随访后全因死亡率、心衰死亡、心血管性死亡率、以及HF死亡或住院的复合预后事件无差异。但观察到HF住院率降低的趋势。临床试验失败的原因包括：患者因素、疾病因素、试验因素和药物因素。总之，对HFpEF患者传统HF治疗方法无获益，凸显了我们对该综合征病理生理认识的不足，以及强调统一的方法并不适用于HFpEF。亟需我们对HFpEF可能特定机制的理解进行模式转变，以及确定最可能获益于这些有针对性治疗方法的患者。

4 HFpEF的新模式

一种新的模式被提出，基于HFpEF观察到的特异性心肌结构和功能的改变[22]。该模式强调广泛血管内皮功能障碍而促进炎症反应状态的作用，导致心肌细胞一氧化氮（NO）生物利用度的降低，心肌3'、5'环磷酸鸟苷（cGMP）浓度的降低以及蛋白激酶（PKG）活性低。

NO-cGMP-PKG的传导通路在该模式中起中心作用[23,24]（图1）。糖尿病和高血压是导致HFpEF的重要因素，其发生内皮功能障碍，活性氧水平升高会引起氧化应激，干扰内皮细胞一氧化氮的产生。必然导致邻近细胞如心肌细胞一氧化氮生物利用度降低。cGMP为第二信使，在各种不同的重要生理途径中起作用，包括心血管功能稳定、细胞的生长和收缩、以及炎症。鸟苷酸环化酶是三磷酸鸟苷转化为cGMP的催化酶。膜结合的微粒鸟苷酸环化酶（pGC）为利钠肽的受体，而可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）为NO的受体。随后，cGMP作用的效应分子包括cGMP依赖的蛋白激酶，如PKG。因此NO-cGMP-PKG信号传导通路的中断可解释向心性左室重构的形成，通过肌联蛋白低磷酸化而心肌细胞僵硬度增加，及HFpEF的胶原沉积增加。

5 最近概念验证性研究的教训

直到最近，HFpEF针对NO-cGMP-PKG传导途径的试探性研究未获得成功。外源性硝酸盐类或NO供体的生物利用依赖于活性物的生物转化，即含NO化合物的合成；而且由于长期使用耐药性的限制，或相反导致内皮功能障碍、氧化应激以及释放内皮素-1[24]。

5.1 磷酸二酯酶-5抑制剂cGMP由磷酸二酯酶5（PDE-5）灭活，PDE-5的抑制则阻滞cGMP的降解可能具有益处，如改善舒张功能、左室重构逆转。实验资料提示，PDE-5的过表达诱导心脏心肌细胞的肥大，以及心肌细胞的肥大通过选择性PDE-5抑制剂西地那非逆转。小规模临床研究显示，对HFpEF合并肺动脉高压患者，西地那非使用12个月后可改善左室舒张功能、左室肥大，以及降低肺动脉高压。但是，这些有益的效果并未被RELAX试验[25]证实，入组216例HFpEF老年患者。24周治疗后，对最大活动耐力、6分钟步行试验、临床情况、生活质量、左室重构、或舒张功能无效果。提出多种原因解释该中性结果，而且推测在HFpEF的主要病理生理机制可能是cGMP产物的受损而非降解增加。该假设可能解释抑制cGMP降解的治疗相对缺乏效果，以及提示刺激cGMP的产生可能是HFpEF的重要治疗策略。

5.2 可溶性鸟苷酸环化酶的刺激某些小分子可直接刺激sGC途径的双重作用模式：通过稳定NO-sGC的结合增加sGC对内源性NO的敏感性，以及通过NO独立结合位点直接刺激sGC。Ⅱa期临床试验DILATE-1研究，检验三种不同剂量sGC刺激剂利奥西呱对HFpEF合并肺动脉高压患者的血流动力学效果、安全性和药代动力学。利奥西呱2 mg组与安慰剂组，主要终点平均肺动脉压力（mPAP）从基线到6小时的峰值变化无显著差异。利奥西呱显著增加每搏输出量并降低收缩压，并不显著改变肺血管阻力或心率，以及耐受良好。SOCRATES-preserved试验，入组需要住院的慢性恶化性HFpEF患者，将检验一种新的口服sGC刺激剂BAY1021189的作用（clinicaltrials.gov identifier NCT01951638）。

5.3 脑啡肽酶抑制剂LCZ696是一种复合分子（血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂），为脑啡肽酶（肽链内切酶24-11）抑制剂和血管紧张素受体抑制剂的复合物。脑啡肽酶是一种降解生物活性利钠肽的酶。脑啡肽酶的阻滞增加细胞内cGMP及改善舒张功能和心脏肥大。PARAMOUNT试验[26]，对301例HFpEF患者治疗36周，这种新的复合物与缬沙坦比较进行了研究。主要终点为基线至12周NT proBNP的变化，即室壁应力的标志物。与缬沙坦相比，LCZ 696显著降低NT

proBNP血浆水平，但是36周时差异不再具有显著性。试验结束，左房容量和直径也获得有益的效果，但是其他超声心动图指标无变化，包括舒张功能。正计划进行一项大规模预后研究确定这类新药是否对HFpEF有益处，PARAGON-HF试验（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01920711）。

5.4 盐皮质激素受体拮抗剂醛固酮活化盐皮质激素受体而导致钠潴留、心脏纤维化、内皮功能障碍、以及心脏肥大。小规模研究提示，盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）可能对舒张性心衰有益。Aldo-DHF试验，422例HFpEF患者随机于螺内酯25 mg/日或安慰剂，并随访12个月[27]。主要通过多普勒超声心动图e/e'比值评价舒张功能，螺内酯显著但中度改善舒张功能，同时左室质量和氨基末端B型利钠肽前体（NT proBNP）降低；但是最大活动耐力、患者症状、或生活质量无变化。提出活动耐力无变化的解释是，试验入组的患者仅中度心功能障碍，以及基线时仅中度症状限制。值得注意的是，既使MRAs 被认为是HFrEF治疗的I类推荐，但螺内酯对HFrEF患者的活动耐力效果轻微[28]。

大规模预后研究TOPCAT试验（醛固酮拮抗剂治疗心功能保留的心力衰竭），比较了螺内酯渐增至45 mg/日与安慰剂对3445例老年患者心血管死亡率、心脏骤停发生、或心衰住院的复合预后事件的效果[29]。TOPCAT显示主要预后无显著改善，但是HF住院风险显著降低17%，提示螺内酯改善HFpEF老年患者临床HF的发病率。

5.5 雷诺嗪雷诺嗪是选择性晚钠电流抑制剂，HF时晚钠电流激活以及导致钙超负荷、松弛受损和后除极触发心律失常。小规模RALI DHF试验，入组20例患者，提示雷诺嗪静脉使用24小时中度改善血流动力学参数，但对舒张松弛无效果[30]。急性期后口服使用13天，对超声心动图参数、NT proBNP、或运动耐力不产生任何变化。

5.6 伊伐布雷定伊伐布雷定是窦房结起搏内向电流（If）抑制剂，可减慢心率。已显示对窦性心律HFrEF患者有益。延长舒张期，但对松弛性或正性肌力无明显作用，从而选择性减慢心率改善舒张充盈。小鼠糖尿病合并舒张功能障碍的模型，伊伐布雷定降低有效动脉弹性，增加主动脉扩张性和减低左室收缩末期弹性模量。另外，在肌质网Ca2+-ATP酶（SERCA2a）的功能作用中发现有益的作用，肌浆网钙摄入中SERCA 2a起重要作用。最近61例HFpEF患者合并心率增快随机给予伊伐布雷定5 mg 2/日或安慰剂7天[31]。活动耐量明显增加，由于改善活动对左室充盈压反应的缘故，如 e/e'比值指标的改变。EDIFY研究将入组400例HFpEF患者，伊伐布雷定渐增至10 mg 2/日，8个月的随访后，评价其对e/e'比值和超声心动图其他参数、6分钟步行试验以及NT proBNP血浆水平的效果。

5.7 晚期糖基化终末产物交联裂解剂舒张期左室僵硬度增加是糖尿病诱导的左室功能障碍的标志，糖尿病是HFpEF的一种主要伴发病，其与晚期糖基化终末产物（AGEs）的心肌沉积有关。AGEs是蛋白质和碳水化合物间经过氧化或非氧化反应形成的，在细胞外形成交联。AGEs交联裂解剂如阿拉氯胺在实验性动物模型进行了检验，以及对23例老年舒张性心衰患者进行了小规模开放临床研究。随访16周后，舒张功能改善。这类药物是否对HFpEF和糖尿病有益，需要设计合理的长期大规模临床试验进一步评价。

6 展望

6.1 他汀实验性动物模型显示，通过阻断多种三磷酸鸟苷结合蛋白，他汀抑制左室肥大并降低胶原合成。临床方面仅仅有一项小规模研究提示，他汀对HFpEF患者的死亡率有益 ；但在GISSI HF试验，瑞舒伐他汀对入组EF相对保留的10%患者未观察到益处。

6.2 钙转运调节剂雷诺丁受体（RyR2）触发细胞内钙储存器肌浆网的钙释放，其在HF时出现功能障碍以及导致钙渗漏、舒张功能障碍和后除极。RyR2受体稳定剂K201曾在体外实验显示有益效果[32]，但迄今仍无临床效果的资料。肌质网SERCA2亚型是负责肌浆网钙的再摄取储存，HF时观察到SERCA2功能下调以及导致舒张功能障碍。使用腺病毒转染SERCA2基因治疗的非药物方法在HFrEF结果令人满意。该方法是否对HFpEF受益值得考虑。

6.3 非编码小分子RNA （miRNA）过去的5年内，快速积累的证据显示，一类非编码小分子RNA在心血管疾病发生和对损伤反应中起重要作用[33]。“主要”前体miRNA经过处理形成成熟形式，结合于目标信使RNA的互补序列，以及阻止信使RNA的翻译和（或）加速其降解。miRNA也可能返回细胞核并作为转录因子作用于DNA。已显示miRNA分别表达于功能衰竭的心肌，其作用于左室重构中产生不同功能的基因，对HF的进展过程起重要作用。目标miRNA的替代疗法和有害miRNA（anti-MIRs）的阻断策略目前已进行临床前期研究。

6.4 运动通过对内皮功能、中心血流动力学、炎性标志物、神经激素活化、以及骨骼肌结构和功能的有益作用，运动训练可能改善慢性心衰症状和生活质量。Ex-DHF-Pilot研究，64例HFpEF患者随机于常规治疗联合耐力/阻力训练或单纯常规治疗。3个月后运动训练组峰值耗氧量增加而单纯常规治疗组无变化。运动训练也可改善体能评分（36项健康调查简表），心房重构逆转以及改善左室舒张功能。一项评价HFpEF患者运动训练效果的大规模研究正在进行(http://www.controlled-trials.com/ ISRCTN86879094)。

7 结论

HFpEF的准确诊断和最佳药物治疗仍具有挑战性。该综合征病理生理学的理解获得进展，越来越强调针对性调整特异信号传导通路的治疗策略。关键是将来的临床试验，必须确保评价患者的表现特征准确。多种新的方法在临床前和早期临床研究中似乎前景良好，但需要设计合理的临床试验评价。

[1] McMurray JJ,Adamopoulos S,Anker SD,et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J]. Eur Heart J, 2012, 33(14):1787-847.

[2] Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC). The survival of patients with heart failure with preserved or reduced left ventricular ejection fraction: an individual patient data metaanalysis[J]. Eur Heart J, 2012, 33(14):1750-7.

[3] Lam CS,Donal E,Kraigher-Krainer E,et al. Epidemiology and clinical

course of heart failure with preserved ejection fraction[J]. Eur J Heart Fail, 2011, 13(1):18-28.

[4] KomajdaM,Lam CS. Heart failure with preserved ejection fraction: a clinical dilemma[J]. Eur Heart J,2014,35(16):1022-32.

[5] Borlaug BA,Olson TP,Lam CS,et al. Global cardiovascular reserve dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction[J]. J Am Coll Cardiol, 2010, 56(11):845-54.

[6] Schwartzenberg S,Redfield MM,From AM,et al. Effects of vasodilation in heart failure with preserved or reduced ejection fraction implications of distinct pathophysiologies on response to therapy[J]. J Am Coll Cardiol,2012,59(5):442-51.

[7] van Heerebeek L, Hamdani N, Falco-Pires I,et al. Low myocardial protein kinase G activity in heart failure with preserved ejection fraction[J]. Circulation, 2012, 126(7):830-9.

[8] Lam CS,Lyass A,Kraigher-Krainer E,et al. Cardiac dysfunction and noncardiac dysfunction as precursors of heart failure with reduced and preserved ejection fraction in the community[J]. Circulation, 2011,124(1):24-30.

[9] Mohammed SF,Borlaug BA,Roger VL,et al. Comorbidity and ventricular and vascular structure and function in heart failure with preserved ejection fraction: a community-based study[J]. Circ Heart Fail,2012,5(6):710-9.

[10] Ather S,ChanW,Bozkurt B,et al. Impact of noncardiac comorbidities on morbidity and mortality in a predominantly male population with heart failure and preserved versus reduced ejection fraction[J]. J Am Coll Cardiol,2012,59(11):998-1005.

[11] Campbell RT,Jhund PS,Castagno D,et al. What have we learned about patients with heart failure and preserved ejection fraction from DIGPEF, CHARM-PRESERVED, and I-PRESERVE[J]? J Am Coll Cardiol, 2012, 60(23):2349-56.

[12] Shah SJ. Matchmaking for the optimization of heart failure with preserved ejection fraction clinical trials: no laughing matter[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(15):1339-42.

[13] Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J]. J Am Coll Cardiol,2013,62(16):e147-e239.

[14] Dunlay SM,Roger VL,Weston SA,et al. Longitudinal changes in ejection fraction in heart failure patients with preserved and reduced ejection fraction[J]. Circ Heart Fail, 2012, 5(6):720-6.

[15] Fonarow GC,Stough WG,Abraham WT,et al. Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from theOPTIMIZE-HF registry[J]. J Am Coll Cardiol, 2007, 50(8):768-77.

[16] Conraads VM,Metra M,Kamp O,et al. Effects of the longtermadministration of nebivolol on the clinical symptoms, exercise capacity, and left ventricular function of patients with diastolic dysfunction: results of the ELANDD study[J]. Eur J Heart Fail, 2012, 14(2):219-25.

[17] Massie BM,Nelson JJ,Lukas MA,et al. COHERE Participant Physicians. Comparison of outcomes and usefulness of carvedilol across a spectrum of left ventricular ejection fraction in patients with heart failure in clinical practice[J]. Am J Cardiol, 2007, 99(9):1263-8.

[18] Yusuf S,Pfeffer MA,Swedberg K,et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved trial[J]. Lancet, 2003, 362(9386):777-81.

[19] Cleland JG,Tendera M,Adamus J,et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study[J]. Eur Heart J, 2006,27(19):2338-45.

[20] Massie BM,Carson PE,McMurray JJ,et al. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction[J]. N Engl J Med, 2008, 359(23):2456-67.

[21] Lund LH,Benson L,Dahlstrm U,et al. Association between use of renin-angiotensin system antagonists and mortality in patients with heart failure and preserved ejection fraction[J]. JAMA,2012, 308(20):2108-17.

[22] Paulus WJ,Carsten T. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodelling through coronary microvascular endothelial inflammation[J]. J Am Coll Cardiol,2013,62(4):263-71.

[23] Lam CS,Brutsaert DL. Endothelial dysfunction: a pathophysiologic factor in heart failure with preserved ejection fraction[J]. J Am Coll Cardiol, 2012, 60(18):1787-9.

[24] Oelze M,Knorr M,Kroller-Schon S,et al. Chronic therapy with isosorbide-5-mononitrate causes endothelial dysfunction, oxidative stress, and a marked increase in vascular endothelin-1 expression[J]. Eur Heart J, 2013, 34(41):3206-6.

[25] Redfield M,Chen HH,Borlaug BA,et al. RELAX Trial. Effect of phosphodiesterase-5 inhibition on exercise capacity and clinical status in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized clinical trial[J]. JAMA,2013,309(12):1268-77.

[26] Solomon SD,Zile M,Pieske B,et al. Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failUre with preserved ejectioN fracTion (PARAMOUNT) Investigators. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial[J]. Lancet, 2012, 380(9851):1387-95.

[27] Edelmann F,Wachter R,Schmidt AG,et al. Aldo-DHF Investigators. Effect of spironolactone on diastolic function and exercise capacity in patients with heart failure with preserved ejection fraction: the Aldo-DHF randomized controlled trial[J]. JAMA, 2013, 309(8):781-91.

[28] Phelan D,Thavendiranathan P,Collier P,et al. Aldosterone antagonists improve ejection fraction and functional capacity independently of functional class: a meta-analysis of randomised controlled trials. Heart[J]. 2012, 98(23):1693-700.

[29] Desai AS,Lewis EF,Li R,et al. Rationale and design of the treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist trial: a randomized, controlled study of spironolactone in patients with symptomatic heart failure and preserved ejection fraction[J]. Am Heart J, 2011,162(6):966-72.

[30] Maier LS,Layug B,Karwatowska E. Ranolazine for the treatment of diastolic heart failure in patients with preserved ejection fraction: the RALI-DHF Proof-of-Concept Study[J]. J Am Coll Cardiol Heart Failure,2013,1(2):115-22.

[31] Kosmala W,Holland DJ,Rojek A,et al. Effect of If-channel inhibition on hemodynamic status and exercise tolerance in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2013,62(15):1330-8.

[32] Kelly A,Elliott EB,Matsuda R,et al. The effect of K201 on isolated working rabbit heart mechanical function during pharmacologically induced Ca2+overload[J]. Br J Pharmacol,2012,165(4b):1068-83.

[33] Chen J,Wang DZ. microRNAs in cardiovascular development[J]. J Mol Cell Cardiol, 2012, 52(5):949-57.

R541.61

A

1674-4055(2015)05-0706-04

2015-05-18）

（责任编辑：张灵）

102600 北京,首都医科大学大兴医院心内科(梁峰);北京大学人民医院心脏中心(胡大一);中国协和医科大学北京协和医院心内科(方全,沈珠军)

沈珠军,E-mail: zhujun66shen@gmail.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.05.42