慢性肝脏病变中的血管生成机制



·综述·

慢性肝脏病变中的血管生成机制

贾琰1宋正己2

(1.昆明理工大学医学院, 云南昆明650500；2.云南省第一人民医院消化科, 云南昆明650032)

Mechanism of Angiogenesis in Chronic Liver Lesions

JIAYan1SONGZhengji2

1.MedicalCollegeofKunmingUniversityofScienceandTechnology,Kunming650500,China; 2.DepartmentofGastroenterology,TheFirstPeople’sHospitalofYunnanprovince,Kunming650032,China

基本项目：国家自然科学基金项目(编号：81160062)；云南省科技计划项目(编号：2011FZ283)

慢性肝脏病变是不同因素导致的肝脏损害。慢性肝脏病变中血管生成表现为肝血窦内皮化和形成异常的血管网络，它与慢性肝脏病变的进展及其并发症的发生密切相关。本文结合近年文献，从肝脏炎性反应、促血管生成因子和细胞活化状态三方面讨论慢性肝脏病变中血管生成的机制。

1肝脏炎性反应

1.1炎性反应与缺氧缺氧是慢性肝脏病变中血管生成的始动因素和最主要因素。肝脏实质细胞损伤后释放炎性介质，使炎性细胞在肝内聚集和活化，导致活性氧(ROS)增加，肝血窦渗透性增高，进而发生血浆外渗、组织水肿，肝血窦微循环障碍及肝组织氧弥散距离增大，加重肝组织缺氧[1]。肝脏对氧的需求较高，在低氧和ROS增加时，细胞转录因子中的低氧诱导因子(HIF-1α)羟基化受阻，进而抑制泛素化酶降解途径，使细胞内HIF-1α水平增加。HIF-1α能上调血管生成因子的表达而促进新生血管形成，而改善组织的缺血缺氧状态[2]。HIF-1α不仅可诱导促血管生成因子的表达，也可通过活化核转录因子κB(NF-κB)而上调炎性因子的表达；缺氧和炎性反应紧密交联，协同调控血管生成[3]。

1.2炎性反应与细胞活化慢性肝脏炎性反应中，表达上调的转化生长因子-α(TGF-α)、血小板活化因子(PDGF)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等细胞因子和ROS共同促进和维持内皮细胞、肝星状细胞(HSC)、枯否细胞的活化、迁移和增殖。这是血管生成的细胞基础，在血管网络构建中发挥重要作用[4]。慢性炎性反应引发免疫反应，促进趋化因子释放，使外周血中的白细胞、肥大细胞通过较高渗透性的新生血管外渗到肝脏组织中；而聚集的活化炎性细胞在增加氧耗、加剧低氧的同时，又可产生大量的白细胞介素和促血管生成因子，促进炎性反应和血管生成[5]。

1.3炎性反应与纤维化血管生成与纤维发生是相互促进的过程[6]。慢性肝脏炎性反应引起HSC的活化和纤维化，使肝血窦Disse间隙内有过多细胞外基质(ECM)沉积并在血窦周形成连续的基底膜，导致血窦毛细血管内皮化。肝内血管侧枝重建及肝小叶纤维间隔形成使肝内的血流与氧供受到影响，加重肝脏组织缺氧和ROS损伤，诱导HIF-1α产生，进而使促血管生成因子表达增加，促使新生血管形成和肝纤维化发展[7]。

2促血管生成因子

慢性肝脏病变中，促血管生成因子来源于内皮细胞及HSC、白细胞、肝细胞和巨噬细胞。

2.1血管内皮细胞生长因子(VEGF)VEGF是内皮细胞增殖、活化最强的刺激因子，主要通过以下几方面调节血管生成：(1)与受体结合后激活胞内酪氨酸激酶，促进内皮细胞增殖、迁移，拮抗凋亡；(2)增加血管通透性，促进血浆蛋白外渗，参与细胞外基质(ECM)和血管基膜形成，为内皮细胞的迁移和血管的生长提供支持；(3)通过启动蛋白水解酶系统降解ECM，促进新生血管形成[8]。慢性肝损伤中，VEGF及其受体表达上调，程度与肝纤维化程度平行，而拮抗VEGF可以缓解肝纤维化和门脉高压[9]。

2.2血小板衍化生长因子(PDGF)PDGF是血管生成趋化因子，可促进血管周细胞的募集；而且，它也是最强的活化HSC的丝裂原[9]。目前已发现PDGF家族的4个成员，即PDGF A、PDGF B、PDGF C、PDGF D。PDGF可通过ERK途径诱导活化的HSC分泌VEGF，促进内皮细胞的生长和增殖、上调基质金属蛋白酶抑制剂的表达，且可通过活化血管周细胞和改建ECM促进血管新生[10]。

2.3胎盘生长因子(PLGF)PLGF属于VEGF相关血管生长因子，它与VEGF受体和神经菌毛素(neuropilin-1)结合而增加内皮细胞和单核细胞的活性，或通过募集内皮细胞、单核细胞而刺激炎性细胞的迁移和趋化，从而在机体炎性反应和血管生成中发挥重要作用[11]。研究[12]也证实，PLGF可通过活化平滑肌细胞、内皮细胞和单核细胞而促进动脉血管形成，或通过刺激内皮细胞和活化HSC而促进侧枝循环形成。该研究还发现，静脉高压性小鼠肠系膜血管新生也与VEGF和PLGF的表达上调有关，PLGF基因敲除的小鼠门静脉压力显著降低。

2.4血管生成素(Ang)Ang包括Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4，其中Ang1通过作用于内皮细胞特异的Tie2受体维持成熟血管的完整性，参与生理及病理状态下的血管新生。慢性肝损伤中，Ang-1及其受体Tie2上调，促进了内皮细胞的增殖与迁移[13]。Ang-1/ Tie2受体系统在部分肝切除后的肝窦重建以及肝坏死区域肝窦毛细血管化的发展中起重要作用。慢性肝损伤大鼠的HSC和肝血窦内皮细胞(SEC)中，Ang-1/ Tie2信号转导途径的活性上调，促进了活化HSC等周细胞的非定向迁移和趋化，加速了病理性血管的形成[14]。

2.5整合素αvβ3整合素(integrin)是细胞重要的黏附分子，介导细胞间及细胞与ECM的相互作用。其中，整合素αvβ3在正常肝组织中表达水平较低，在慢性肝炎组织和体外激活的HSC中表达明显增加。整合素αvβ3和VEGF协同调节N-Ras和PI3-K信号；整合素αvβ3和基质金属蛋白酶2(MMP2)相互作用，促进内皮细胞的芽生、迁移和血管生成[15-16]。

2.6碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)bFGF是内皮细胞的重要有丝分裂原和血管生成因子。慢性肝损伤时，bFGF在纤维间隔区、内皮细胞、肝细胞、HSC胞浆中呈高水平表达[17]。bFGF促进血管内皮细胞分裂并增强了内皮细胞向炎性反应和低氧区域的化学趋向性；它还通过诱导蛋白溶解酶的生成而参与ECM的改建，促进内皮细胞迁移、穿透基质和新生血管出芽生长[18]。

3细胞活化

慢性肝脏病变中，肝组织缺氧和其分泌的细胞因子能够促进肝脏间质细胞的活化和表型转变，这是血管生成的细胞学基础。

3.1肝窦内皮细胞活化肝窦内皮细胞是数量最多的肝脏非实质细胞。正常肝窦内皮细胞表面有窗孔，而细胞外无基膜，由此形成的筛孔样结构是细胞内外物质交换的通道，参与维持肝细胞微环境的稳定。慢性肝脏病变中自分泌和旁分泌的促血管生成因子可促进肝窦内皮细胞的增殖、迁移，还可使其特征性窗孔减少或消失，并使内皮细胞下形成连续的基底膜，促进肝血窦毛细血管内皮化[19-20]。正常滤过通道消失将导致肝细胞和肝窦血液间的物质和气体交换障碍，使肝窦内循环阻力增加，进而造成肝细胞持久的缺血缺氧状态，加重肝细胞损害，促进血管生成[21]。

3.2HSC活化活化的HSC可表达平滑肌肌动蛋白(α-SMA)，因此，HSC具有血管平滑肌细胞的特性，能促进新生血管的构建[22]。活化的HSC的增殖、迁移、收缩性增强，产生的大量ECM聚集于Disse间隙，导致窦毛细血管内皮窗孔关闭，血窦内压力增加。活化的HSC还分泌多种促血管生成因子，在维持自身活化状态的同时促进血管生成[23]。其中，VEGF受体同时表达于内皮细胞和活化的HSC，VEGF和bFGF协同调节靶细胞经RTKs途径的细胞增殖信号。此外，活化的HSC还可通过上调HIF-1α的表达增强Smad2/3信号，使 VEGF、Ang1及其受体表达上调，进一步促新血管生成[24]。

3.3枯否细胞和炎性细胞活化正常肝脏枯否细胞能够灭活门静脉来源的毒素，从而保护肝窦内皮细胞；而慢性肝损伤时，枯否巨噬细胞被激活，产生ROS和PDGF，两者通过NF-κB上调VEGF的表达，进而促进血管内皮细胞的活化[25]。此外，慢性肝组织损伤时，肥大细胞、单核细胞等也聚集到损伤肝组织周围，这些炎性细胞通过释放ROS、TNF-α、一氧化氮(NO)、HIF-1α而增加组织渗透性，促进新生血管生成[26-28]。

综上所述，慢性肝脏病变中，多种细胞因子表达上调，促进肝纤维化和血管生成，但机制较为复杂，目前仍不明确。今后应进一步探究慢性肝脏病变中血管新生的机制，以期为抗肝纤维化、抗血管生成治疗提供依据。

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通讯作者宋正己，E-mail：songjin177@163.com

中图分类号R575.1

文献标识码A