脓毒症胃肠功能障碍的研究新进展

金水芳 江荣林⋆

脓毒症胃肠功能障碍的研究新进展

金水芳 江荣林⋆

脓毒症是具有感染依据的全身炎症反应综合征（SIRS），是各种感染、重度烧创伤、休克及外科大手术后等临床危急重症患者的严重并发症之一，也是诱发脓毒性休克、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、多器官功能障碍综合征（MODS）的重要原因［1，2］。近年来，脓毒症发病率逐渐升高，其病死率高达30%～70%［3］，已成为危重病领域的重大课题和难题。随着危急重症医学研究的不断深入，已证实胃肠道是脓毒症的重要靶器官之一，脓毒症最常累及胃肠道，造成肠黏膜上皮水肿，上皮细胞膜及细胞间连接断裂，细胞坏死，上皮从绒毛顶端开始脱落，甚至黏膜全层脱落而形成溃疡，肠道通透性增加、肠屏障功能受损，肠道细菌及内毒素得以吸收进入循环系统而发生细菌易位，使SIRS加剧、失控，诱发MODS危及患者生命。本文探讨近年来脓毒症胃肠功能障碍的可能发生机制及其胃肠功能保护策略。

1 脓毒症胃肠功能障碍的发生机制

脓毒症的发展过程有多种机制参与，如炎症反应失控、免疫功能紊乱以及神经-内分泌-免疫失调等，胃肠系统在这一病理过程中也发生着剧烈变化［4］。胃肠内、外严重感染均可致胃肠损害，尤其在严重感染时循环系统不稳定，血流动力学改变，胃肠是受影响最严重的器官［5］。肠道灌注不足及代谢改变是导致胃肠功能障碍的根本原因之一，但对胃肠道功能损害的机制和特征仍然不清楚，且缺乏统一的指标评价。近年来有关胃肠功能障碍的机制研究，主要包括以下几个方面。

1.1 胃肠道黏膜屏障的损害 正常胃肠道黏膜屏障由机械屏障、化学屏障、生物屏障和免疫屏障等共同组成。机械屏障由肠道黏膜的上皮细胞和细胞间的紧密连接构成，正常肠黏膜上皮细胞、细胞间紧密连接与菌膜三者构成肠道的机械屏障，通过调节具有免疫功能的细胞和细胞间水溶性介质的流动，从而有效阻止细菌及内毒素等有害物质穿透黏膜进入深部组织。因而机械屏障是阻挡微生物入侵的第一道防线。化学屏障是由黏膜上皮细胞分泌的黏液、消化液以及肠腔内正常寄生菌产生的抑菌物质构成，黏液中含有的补体成分可增加溶菌酶及免疫球蛋白的抗菌作用，而黏蛋白可以阻止细菌等微生物粘附于上皮细胞，使其易随胃肠蠕动而排出体外。这些功能分别有相应的结构基础，是防止肠道内有害物质和病原体进人机体内环境，并维持机体内环境稳定的一道重要屏障。肠道是人体最大的细菌库，寄居着大约1013～1014个细菌，99%左右为专性厌氧菌，肠道内常驻菌群的数量、分布相对恒定，形成一个相互依赖又相互作用的微生态系统，此微生态系统平衡即构成肠道的生物屏障。肠黏膜上皮细胞分泌的以分泌型免疫球蛋白A（IgA）为主的抗体以及黏膜下淋巴组织共同组成免疫屏障，分泌型IgA是肠黏膜表面主要免疫效应分子，对消化道黏膜防御起着重要作用，可抑制肠道内的细菌黏附肠道粘膜表面，还可中和肠道内的毒素、酶和病毒，尤其对肠道菌群中的革兰阴性杆菌具有特殊的亲和力，能包被细菌，封闭细菌与肠上皮细胞结合的特异部位，避免细菌穿透肠上皮发生易位，是阻止细菌易位的重要环节。它是防御病菌在肠道黏膜粘附和定植的一道重要防线［6］。

1.2 肠道细菌/内毒素易位 正常生理状态下，由于肠系膜淋巴结的作用，细菌不会易位。在胃肠外因素的作用下，胃肠道释放毒素，使胃肠道通透性增加，导致胃肠道成为细菌入侵的门户。当胃肠道黏膜屏障受到损害时，一方面肠黏膜缺血缺氧使肠上皮细胞有氧代谢发生障碍，引起细胞水肿和坏死，细胞间紧密连接结构断裂，肠上皮通透性增加；另一方面引起细胞酸中毒，细胞代谢障碍导致组织损伤，胃酸、胆汁、粘多糖等分泌排出障碍，溶菌酶产生减少，细菌过度繁殖，肠道微生态失调，大量致病菌或条件致病菌生长繁殖占优势，在肠道内产生大量代谢产物和内毒素。免疫屏障系统受侵害，胃肠黏膜相关淋巴组织受到损害，黏膜内抗原的增加、B淋巴细胞向浆细胞的分化同时受到影响，肠道组织血供减少，肠管动力性障碍/扩张，肠壁黏膜屏障破坏及黏膜通透性增加，肠黏液中分泌型IgA分泌减少，从而胃肠道内的细菌及内毒素会趁机发生易位，进一步导致肠源性脓毒症、菌毒血症、SIRS、休克甚至MODS的发生［7］。

1.3 炎症介质和免疫功能紊乱 胃肠道是重要的免疫器官，人体分泌免疫球蛋白的细胞＞70%分布在胃肠道。胃肠免疫系统由胃肠道黏膜相关淋巴组织和弥散免疫细胞组成，当消化道黏膜受到抗原作用后，黏膜内淋巴组织随即产生免疫应答并向消化管分泌免疫球蛋白，以抵御细菌、病毒及其它有害物质侵入，其免疫机制主要包括天然免疫和获得性免疫两种。最近的研究表明［8～10］，具有相同的亮氨酸重复区域及Toll-白细胞介素-1（IL-1）受体区域的Toll样受体（TLRs），是非常重要的天然免疫跨膜受体和信号转导受体，它能识别外界抗原，从而使机体通过免疫细胞表面的TLR来识别病原相关分子模式（PAMPs），并且刺激生成细胞因子。胃肠道的多种细胞均可以表达TLR，但不同的TLRs仅仅识别不同的病原体。考虑到肠道菌群以革兰阴性杆菌为主，因此，在肠源性脓毒症和MODS的发病中，主要以识别LPS为主的TLR2和TLR4起主导作用。正常情况肠黏膜，肠上皮细胞表达TLR3和TLR5，而几乎不表达TLR2和TLR4，但当肠道出现炎症状态时，却可以检测到TLR2和TLR4的表达。TLR2和TLR4可迅速识别革兰阴性菌释放的内毒素，通过其他辅助蛋白的协同作用，活化并激活炎性细胞内信号通路，引发防御素和抗菌蛋白的大量急性释放。获得性免疫系统又称特异性免疫系统，是天然免疫反应的高级进化形式，由经典的抗体、淋巴细胞（包括T细胞、B细胞和自然杀伤细胞）和免疫器官组成，其主要特点为对外来抗原具有特异性识别、免疫记忆和清除的生物学功能。研究表明［11］，核转录因子可以与多种基因启动子的特殊位点发生特异性结合，在炎症因子和免疫基因的表达中发挥重要作用。如NF-κB是真核细胞内重要的转录因子，在MODS炎症机制中起到重要作用，在许多编码细胞因子和附分子基因调控区都存在κB位点，这尤其对于那些受NF-κB调控的基因及其表达的产物来说，其感染导致MODS的重要脏器发病的主要细胞因子和炎症介质。在脓毒症及胃肠炎症性疾病发生时，由于NF-κB活性的改变，其可介导肠上皮细胞紧密连接，导致细胞通透性增加和肠道平滑肌细胞收缩性降低。当脓毒症发生炎症反应时，细菌LPS的多种免疫活性细胞被TLR4激活，释放大量多种细胞因子和淋巴因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1、IL-6、IL-8、MIF、MCP-1和HMGB1，这些细胞因子对肠黏膜来说均是潜在性的促炎因子，当这些因子增多，导致免疫活性细胞的反应强烈，炎症反应将明显加重，机体处于SIRS状态。更为重要的是，TNF-α可能是导致胃肠功能障碍最重要的炎症因子之一，在脓毒症的发生、发展中起到极其重要的作用，同时TNF-α还主导肠上皮细胞的更新作用［4］。随着对脓毒症研究的日益深入，脓毒症胃肠道免疫机制牵涉到机体天然免疫系统与获得性免疫系统，其状态与脓毒症的发展和转归显著相关。

脓毒症的发生与胃肠道免疫功能紊乱密切相关，突出表现为细胞免疫功能受到抑制，其中大量免疫细胞特别是淋巴细胞凋亡进而诱发免疫功能失调也被认为是脓毒症发生的重要机制之一［8，12］。脓毒症患者的免疫反应是一个复杂的过程，因此，为了扭转脓毒症过程中免疫功能紊乱状态，需要正确评估每位患者的免疫状态，进行个体化的调节治疗，开发、设计新的干预方案和策略，才能有效改善脓毒症患者的预后。

2 脓毒症胃肠功能的保护

脓毒症的预后与疾病的早期诊断、充分容量补给、保护胃肠黏膜、恢复胃肠运动、维持肠道微生态平衡、有效抗生素治疗及原发病治疗等措施有密切关系。因此，预防及修复胃肠道损伤对改善患者的预后，已越来越引起关注。考虑到胃肠功能障碍是重症监护室（ICU）危重病患者死亡的主要原因之一，因而ICU危重症预防性保护胃肠功能，应注意和重视下面几个途径。

2.1 早期加强肠内营养支持 胃肠功能障碍患者早期加强肠内营养，一方面可以供给肠道本身需要的特殊营养物质，维护肠黏膜正常的结构与屏障功能，促进内脏血液循环和分泌，另一方面也有助于防止肠黏膜萎缩，促进肠蠕动及肠功能恢复，减少继发感染的机会。研究表明早期肠道营养可以降低肠淋巴组织和肝脏中大肠杆菌的易位数量，而早期肠内营养患者的免疫学指标CD3、CD4、CD4/CD8、自然杀伤细胞活性明显增强，血清前白蛋白也显著升高［13，14］。

2.2 胃肠道微生态调节 胃肠道微生态系统是最为重要、最为复杂的人体微生态系统。从肠道微生态角度维持胃肠道屏障功能的完整性和调节胃肠道微生态平衡有着及其重要的临床意义［15］。调节胃肠道微生态平衡可以从两方面入手，一方面选择补充某些益生菌和微生态制剂，如乳酸杆菌和双歧杆菌是胃肠道有益菌的主体，是胃肠道黏膜屏障的重要组成部分，与胃肠道的免疫、营养及正常功能的维持紧密相关。另一方面选择性杀灭某些潜在性致病菌，如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等，即通过选择性应用某些抗生素，清除肠道致病微生物和内毒素，以调节肠道菌群、增加胃肠动力、提高肠道局部免疫力并加快胃肠黏膜的更新修复。

2.3 药物治疗 由于胃肠道解剖结构及功能的复杂性，至今无特效的药物治疗。药物一定程度上可改善胃肠功能、修复及保护胃肠黏膜，减少细菌易位的发生，但其疗效还是有限的。（1）谷氨酰胺（Glutamine）：谷氨酰胺是肠道黏膜细胞代谢必需的营养物质，对维持肠道黏膜上皮结构的完整性有着及其重要的作用。临床研究表明［16，17］，胃肠外营养供给谷氨酰胺一方面可增加肠道营养，有效地防止肠黏膜萎缩，降低胃肠通透性，保持正常肠道黏膜结构及蛋白质含量；另，一方面通过增强肠道细胞活性，改善肠道免疫功能，减少肠道细菌及内毒素的易位，从而减轻胃肠原发病引起的全身性炎症反应。作为肠动力的主要来源，谷氨酰胺还可以保持肠道分泌型IgA浆细胞的数量平衡，维持肠黏膜淋巴组织的数量及功能，增强肠黏膜免疫屏障功能，降低细菌、毒素的易位发生的机会，减少肠源性感染的发生率。（2）胃肠激素类：包括生长激素、胰高血糖素样肽-2（GLP-2）、血管活性肠肽（VIP）、三叶因子（TFF）等。一个RCT的前瞻性临床对照表明生长激素能够刺激胃肠适应和促进营养物质吸收，明显降低胃肠外营养的需求［18］。GLP-2是肠道L-内分泌细胞合成的一种多肽类激素，主要通过介导G蛋白偶联受体信号传导来实现其生物学活性，是胃肠内在的营养因子，具有降低胃排空、蠕动和胃酸分泌等作用，促进胃肠黏膜生长和调节损伤后的修复，来增强黏膜细胞屏障功能［19］。VIP是由免疫活性细胞产生的一种活性多肽片段，与胃肠道疾病有着密切的关系，通过下调促炎症细胞因子和上调抑炎症细胞因子的表达，对治疗脓毒性休克患者胃肠功能障碍具有重要价值，是脓毒症休克治疗中有潜力的免疫调节物质［20］。TFF是三叶肽家族的一员，对胃肠黏膜具有保护作用的一类新型因子，在肠道杯状细胞内大量合成，通过促进受损黏膜周围完好的上皮细胞向黏膜损伤表面迁移覆盖，并与黏液中的糖蛋白等物质相互作用，形成能抵抗黏膜表层有害物质的黏液凝胶层，来保护肠道黏膜的完整性［21］。（3）中药：大量研究已证实中药对肠道屏障有一定的保护作用，尤其是益气温阳类（如参附注射液）和通里攻下类（如大黄，大承气汤）的肠道的保护作用在临床应用中得到了证实［22～24］。参附注射液具有益气温阳的作用，可增强小肠运动和平滑肌紧张度，并减少肠道内毒素，清除氧自由基，改善肠系膜微循环，增加微循环灌注，防止缺血、缺氧所致肠黏膜损伤，从而促进血流动力学改善。大黄可促进肠蠕动，缩小肠道细菌库/内毒素池，维护胃肠屏障功能；同时研究发现大黄可以预防肠缺血后再灌注损伤，防止肠源性细菌/内毒素易位，降低内毒素对内皮细胞、血小板等靶细胞的刺激，使细胞因子及炎症介质造成的损伤易于控制，脏器功能逐步恢复。

综上所述，胃肠道是人体最大的免疫器官之一，胃肠道既是SIRS、MODS时最易受损的靶器官，又是SIRS、MODS的启动器官。胃肠道损伤主要表现为肠黏膜机械屏障受损、胃肠道缺血缺氧、胃肠微生态紊乱，进一步造成胃肠功能损伤，从而可导致细菌和内毒素易位，进而刺激大量细胞因子、炎症介质释放，造成机体器官损伤，诱发MODS。所以胃肠道保护是防治脓毒症的重点，而如何保护和及时修复胃肠道屏障功能又是研究的关键。

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浙江省中医药防治重大疾病攻关计划（2012ZGG001）

310006 浙江中医药大学附属第一医院重症医学科

*通讯作者