老年抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎诊治8例并文献复习

丁怿虹　陆刚　陆伟　张羽　刘建军　诸卫英　唐建国

(复旦大学附属上海市第五人民医院创伤急救危重医学中心，上海　200240)



·

老年抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎诊治8例并文献复习

丁怿虹陆刚陆伟张羽刘建军诸卫英唐建国

(复旦大学附属上海市第五人民医院创伤急救危重医学中心，上海200240)

摘要回顾分析8例以肺部感染为首发症状的抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎(antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitides，ANCA-AAV)老年患者的临床资料，探讨以肺部感染症状为主要表现的ANCA-AAV的临床特征与诊治方法。8例中6例患者接受甲泼尼龙1 mg/(kg·d)治疗4～6 周，病情控制后改为泼尼松，逐渐减量，其中3例同时接受免疫抑制剂环磷酰胺2 mg/(kg·d)口服1年；1例加用雷公藤1 mg/(kg·d)治疗3个月；2例因出现肾功能衰竭病死，未用糖皮质激素治疗。8例患者中，除2例因肾功能衰竭死亡外，1例因呼吸功能衰竭死亡，5例患者经治疗后咳嗽、咳痰、贫血、乏力、肌肉酸痛等症状明显好转，体温恢复正常。因此，对于临床表现缺乏特异性且抗感染等疗效不佳的患者应尽早行ANCA检测。糖皮质激素治疗能改善ANCA-AAV患者的预后。

关键词抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎；糖皮质激素；环磷酰胺

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎(antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitides，ANCA-AAV)较少见，临床表现复杂，缺乏特异性，累及多个器官[1]；其中肺脏是主要的受累脏器之一，约90.0%的患者可有肺脏受累[2]。现对我院近年来收治的8例ANCA-AAV患者的临床资料进行回顾分析。

1病例资料

1.1一般资料2008年7月—2013年5月，我院共收治老年ANCA-AAV患者8例，其中男性5例，女性3例；年龄60～83岁，平均79.5岁。8例患者中，4例有慢性阻塞性肺疾病史；5例男性患者有吸烟史；既往诊断为原发性高血压并长期服用降压药者5例，其中2例同时合并糖尿病。所有患者均按照2012年美国Chapel Hill会议关于ANCA-AAV的命名分类法及美国风湿病学会的分类标准分型。

1.2临床表现8例患者均以发热为首发症状，体温38.0～39.0℃，均有咳嗽、咳痰、贫血，其中胸闷、气短伴间断喘息4例，痰中带血4例，乏力、食欲减退、体质量减轻6例，恶心、呕吐3例，肌肉酸痛3例，肢体麻木2例，肉眼血尿2例，腹痛1例，慢性肾功能衰竭3例，急性肾功能衰竭4例。肺部体征：肺部病变轻时仅可闻及散在的小水泡音；严重时可闻及粗糙的呼吸音及明显的大量湿性啰音，有时可布满两肺。

1.3影像学及实验室检查影像学表现8例患者的肺部CT及X线片表现多样，均以两肺点状及斑片状模糊影为主，其中合并胸腔积液2例，两肺呈间质性病变3例(该3例患者治疗前肺部CT表现呈进行性加重，治疗后好转)。实验室检查：8例均有贫血、白细胞升高、血沉加快、C-反应蛋白升高。6例患者环核型-ANCA阳性，识别髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)；1例患者胞浆性-ANCA阳性，识别蛋白酶3；1例患者环核型-ANCA及胞浆性-ANCA均为阳性；4例患者有急性肾功能衰竭。

1.4诊断过程8例患者病史较长，曾被误诊为慢性阻塞性肺疾病急性发作、肺炎、肺结核、肺真菌感染、原发性肾功能衰竭。多次血培养、痰培养、骨髓培养以及多次痰涂片找抗酸杆菌、真菌、癌细胞均为阴性，结核感染T细胞斑点试验检测以及抗ds-DNA、抗肾小球基底膜抗体均为阴性。3例患者中找到革兰阳性菌，但抗细菌、抗病毒、抗真菌治疗效果不佳，其中2例还给予诊断性抗结核治疗。1例患者因无尿考虑急进性肾功能不全，给予血液透析治疗，病情无明显好转，病死。入我院时8例患者均有发热、肺部感染，入院后病情进展，结合患者多系统损害特点，行ANCA检测后明确诊断。

1.5治疗6例患者接受甲泼尼龙1 mg/(kg·d)治疗4～6 周，病情控制后改为泼尼松，逐渐减量；其中3例同时口服环磷酰胺2 mg/(kg·d)1年，1例加用雷公藤1 mg/(kg·d)治疗3个月。另2例在诊断明确后因肾功能衰竭病死，未用糖皮质激素治疗。8例中，除2例因肾功能衰竭病死外，1例因呼吸功能衰竭病死；5例患者经治疗后，咳嗽、咳痰、贫血、乏力、肌肉酸痛等症状明显好转，体温恢复正常。

2讨论

ANCA-AAV是一组病变主要累及小血管，血清ANCA阳性的血管炎性疾病。2012年Chapel Hill讨论表决会议上根据病理分型将其分为肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎及单器官相关性血管炎。ANCA-AAV可见于各个年龄段，多发于老年人，尤以60岁以上老年人多见(占50.0%以上，中位年龄65岁)[3]。ANCA是一种以中性粒细胞和单核细胞的细胞质成分为靶抗原的自身抗体，胞浆型ANCA的主要靶抗原为蛋白酶3，环核型ANCA的主要靶抗原为MPO。我国以MPO-ANCA为主，在老年患者中，抗MPO者的比例更高。ANCA-AAV患者在急性期常有明显的非特异性炎性反应指标异常，如红细胞沉降率增快、C反应蛋白升高、白细胞数升高、血小板数升高、贫血、血清免疫球蛋白增高、类风湿因子阳性[4]。

ANCA-AAV的临床表现复杂，除发热、乏力、厌食、关节痛和体质量减轻等全身症状外，还累及呼吸系统、肾脏及神经系统。本组患者中除1例外均累及肾脏，致肾功能不全。多数ANCA-AAV患者肺内呈浸润性病变，胸部X线表现无特异性，可呈结节状或斑片状阴影，边缘不整齐，呈弥漫性分布，无特定的好发部位，很少形成空洞。肺泡出血是肺血管炎的主要临床表现，表现为程度不等的咯血[5]。本组患者中有4例出现痰中带血，经止血治疗后好转。肺部病变是诊断ANCA-AAV的重要线索，但其影像学表现、临床表现以及实验室常规检查结果都与感染性改变相似，极易误诊[6]。

ANCA-AAV经相关抗感染治疗后疗效不明显或应用的抗生素升级，导致随着病程迁延可找到“病原体”，而这可能是二重感染或院内感染的结果，极易误导诊断和治疗。在老年自身免疫性肺炎患者中，多数老人有基础疾病，一旦病程迁延，则易患重症肺炎，病死率明显增加。因此，当出现以下几种情况时，应及早予以糖皮质激素治疗或将其与免疫抑制剂联合治疗，以减轻肺组织损害，降低病死率。(1)排除结核性、病毒性、真菌性感染；(2)抗生素治疗2周后，病灶不吸收或有进展；(3)排除肺内恶性肿瘤性炎性表现；(4)血清自身抗体检测和肺活检阳性。目前尚没有对ANCA-AAV的统一治疗标准。国内外研究[7-9]表明，糖皮质激素联合环磷酰胺可作为治疗ANCA-AAV的首选，改善患者的预后，使90.0%的患者病情得到控制，其中75.0%可达到完全缓解。但是，仍有10.0%的患者对此方案无效，部分患者减药或停药后会复发；而且此方案的不良反应较严重，如严重感染、发生肿瘤及影响生育等。因此，目前临床正在探索新的药物或治疗方案，如肿瘤坏死因子阻断剂、抗CD-20的嵌合体的单克隆抗体、静脉用丙种球蛋白、新型免疫抑制剂(5麦考酚酸吗乙酯)、免疫吸附治疗等[2，10-11]。维持缓解的治疗方法仍是小剂量糖皮质激素联合环磷酰胺疗法，每2～3个月1次，维持2年左右。考虑到环磷酰胺的不良反应较大，目前正在尝试应用不良反应小的免疫抑制剂，如硫唑嘌呤等。

综上所述，ANCA-AAV临床表现多样，缺乏特异性，易导致误诊、漏诊。因此，对于临床表现多样且对抗感染等治疗疗效不佳的患者，要考虑ANCA-AAV可能。目前，糖皮质激素和环磷酰胺仍然是ANCA-AAV诱导期最主要的治疗药物，疗效更佳、不良反应小的治疗方案正在探索中。

参考文献

[1]李晓辕，刘佳育，徐伟.ANCA相关性血管炎肺部表现[J].中国老年学杂志，2011，31(20)：3941-3943.

[2]戴青，鲍春德.ANCA相关性血管炎的治疗与预后[J]. 实用医院临床杂志,2011，8(2)：5-7.

[3]李香玲，王炎强，赵学兰.老年ANCA相关性小血管炎肾损害的临床分析[J].中国老年学杂志，2011，9(31)：3361-3362.

[4]鲍春德. 提高抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的诊治水平[J].上海医学，2008，31(12)：837-840.

[5]李海潮.肺血管炎诊治概述[J].中国实用内科杂志，2008，28(8)：622-624.

[6]吴小川，李芳.抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的诊断与治疗[J].中国小儿急救医学，2013，20(3)：231-235.

[7]Jennette JC，Falk RJ，Bacon PA，et al.2012 revised international chapel hill consensus conference nomenclature of vasculitides[J].Arthritis Rheum，2013，65(1)：1-11.

[8]John H，Stone MD，Peter A. Rituximab versuscyclophosphamide forANCA-associated vasculitis[J].N Eng J Med，2010，363(1)：221-232.

[9]陈旻，于峰，张颖，等.426例抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎患者多系统临床表现和肾脏病理分析[J].中华内科杂志，2005,44(11):828-831.

[10]Yamada H. Novel strategy for the treatment of refractoryvasculitissyndrome[J]. Ann Vasc Dis, 2013，6(1): 22-26.

[11]潘磊,王勇.抗中性粒细胞胞浆抗体相关性肺血管炎的诊治[J].北京医学，2006，28(4):206-208.

Diagnosis and Treatment of Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibody-Associated Vasculitides in 8 Elderly Patients and Literature Review

DINGYihongLUGangLUWeiZHANGYuLIUJianjunZHUWeiyingTANGJianguo

Trauma-Emergency&CriticalCareMedicineCenter,TheFifthPeople’sHospitalofShanghai,FudanUniversity,Shanghai200240,China

AbstractTo explore the clinical characteristics,as well as diagnosis and treatment, of antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitides(ANCA-AAV)with pulmonary infection as the initial manifestation, by analyzing the clinical data of 8 elderly patients with ANCA-AAV with pulmonary infection as the initial manifestation. Six patients,who had received treatment of methylprednisolone 1 mg/(kg·d) for 4 to 6 weeks,switched over to tapering prednisone. Three of the six cases received immunosuppressive cyclophosphamide 2 mg/(kg·d) orally for 1 year simultaneously, of which one case received tripterygium wilfordii 1 mg/(kg·d) in addition for 3 months. The other two cases did not receive glucocorticoid therapy due to death caused by renal failure. Among the 8 patients, apart from 2 patients died in renal failure and one case of death due to respiratory failure, 5 patients got significant improvement on symptoms as cough, sputum, anemia, fatigue, muscle aches, and their body temperature returned to normal. Thus, ANCA assay should be performed as early as possible for patients who had no specific clinical manifestation and showed no significant improvement to anti-infection treatment.Administration of glucocorticoid may improve the prognosis of patients with ANCA-AAV.

Key WordsAntineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitides；Glucocorticoid；Cyclophosphamide

中图分类号R543

文献标识码A

通讯作者唐建国，E-mail：tangjianguo@5thhospital.com

论著

·