局部进展期胰腺癌的放射治疗

·综述与讲座·

局部进展期胰腺癌的放射治疗

清水汪张火俊

胰腺癌是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，其发病率与死亡率接近1∶1。目前手术切除仍是胰腺癌治愈的首选手段。然而，只有20%的肿瘤在诊断时是可切除的，30%～40%的胰腺癌患者，虽然肿瘤局限于胰腺区域，但却不可切除[1]。美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)推荐将未出现远处转移的胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)按是否能手术分为可切除、临界可切除和不可切除3种。其主要的判定依据是CT影像中病灶周围重要动、静脉的受侵程度[2]。而临界可切除及不可切除胰腺癌均属于局部进展胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer，LAPC)。

大部分LAPC在目前的治疗手段下被认为是不可治愈的，中位生存期6～14个月[3-6]。LAPC的推荐治疗方案包括化疗(吉西他滨、卡培他滨或联合伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙)、同步或序贯常规分割放疗等[7]。然而治疗效果仍很不理想，传统的放化疗(chemoradiation，CRT)对于胰腺原发肿瘤的局部控制并不是令人满意的，50%患者在接受CRT后出现疾病的局部进展，并常引起疼痛或梗阻症状从而对生活质量(QOL)产生负面影响[8]。鉴于此种情况，LAPC迫切需要局部和全身治疗方法的改进。

放射治疗技术的发展和改进，使靶区规划和治疗计划更为精确，对肿瘤周围正常组织的损伤越来越小，对不能手术切除的LAPC患者而言，放疗在局部治疗过程中发挥着越来越重要的作用。本文对不同的放疗手段在LAPC治疗中的应用方式进行综述。

一、常规放疗

胰腺癌位置隐匿，大部分患者确诊时就已丧失手术机会，对不能手术的局部进展期胰腺癌目前一般采用放化疗结合的方法，但因胰腺周围有胃、小肠、肝、肾等重要脏器，这些器官放射耐受量较低，常规外照射技术无法做到提高肿瘤靶区剂量的同时减少不良反应[9]。几项随机临床试验结果显示LAPC联合放化疗的疗效并不优于单纯化疗。2008年由Chauffert等[10]进行的Ⅲ期临床试验采用常规分割外照射联合化疗[60 Gy，2 Gy/次，联合使用5-FU 300 mg·(m2)-1·d-1，1～5 d，共6周，顺铂 20 mg·(m2)-1·d-1，1～5 d，1～5周]对比单纯化疗[吉西他滨1 000 mg·(m2)-1·d-1，共7周]，结果显示放化疗组中位生存期8.4个月，单纯化疗组14.3个月，放化疗组3～4级毒性发生率为66%，单纯化疗组为40%(P=0.008)，传统外照射联合化疗并不能延长LAPC患者的生存期，反而使不良反应增加，疗效更差。因此，对于LAPC而言，常规分割外照射的应用受到较大限制。

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.02.021

作者单位：200433上海，第二军医大学长海医院放疗科

通信作者：张火俊，Email:chyyzhj@163.com

近年来，随着三维适形放射治疗及调强放疗技术的发展，胰腺周围重要脏器与组织得到了有效保护，放疗的不良反应有所下降，放疗在LAPC治疗中的地位得到明显提高。针对LAPC患者放化疗联合的目标是肿瘤局部控制或者使肿瘤降期达到手术要求从而提高总生存率。2008年的ECOG4201试验[11]共入组74例LAPC患者，随机分为吉西他滨组[(1 000 mg·(m2)-1·d-1，3次/周，7周]、联合放化疗组三维适形放疗(50.4 Gy，28次+吉西他滨600 mg/m2，1次/周，序贯吉西他滨单药1 000 mg/m2，3次/周)，结果发现联合组对单纯化疗组的1年生存率为50%比32%(P=0.0034)，但联合组4级的胃肠道或者血液毒性更常见(P<0.0001)，然而大部分患者基本可耐受。该试验证实联合三维适形放疗相较单纯化疗可提高LAPC患者的总生存率，同时不良反应在可接受的范围，奠定了三维适形放疗在LAPC治疗中的地位。Wang等[12]报道，以吉西他滨或氟尿嘧啶类药物为基础的同步三维适形放疗可使LAPC患者中位生存期从单纯化疗组的8个月提高至13个月，1年生存率也从14.3%提高至51.4%。

放疗技术的发展还使部分LAPC患者获得了择期手术的机会。术前同步放化疗可使肿瘤降期，从而使本来不可手术的患者获得手术机会，从不可R0切除变成R0切除，极大地改善了患者的生存质量。临界可切除胰腺癌(borderline resectable pancreatic cancer，BRPC)同样可以借鉴这种治疗模式提高手术率。一项早期回顾性研究[13]报道160例BRPC患者中84例接受了放疗，其中32例(38 %)放疗后达到手术标准，并有31人为R0切除。接受放疗的84例患者的总生存期为21个月，而那些完成了包括手术在内全部治疗的32例患者总生存期为40个月。

MD安德森癌症中心入组176例BRPC患者进行了2项放疗联合吉西他滨化疗的临床试验[14-15]，降期后接受胰腺根治手术的患者中位生存期分别为34和31个月，优于以往数据。

Kim等[16]最近的一项前瞻性研究报道了68例患者接受足量吉西他滨和奥沙利铂方案联合放疗，其中39例为BRPC。治疗包括2周期吉西他滨(1 g/m2，第1、8、15天)，奥沙利铂(85 mg/m2，第1、8、15天)，每28 d为1周期，第1周期联合放疗 (2 Gy，15次，共30 Gy)。共有61例患者完成2周期的化疗。39例BRPC中30例患者接受手术治疗，其中24例(62%)为R0根治术。所有患者的中位生存期为18.2个月(95%CI13～26.9)，获得手术机会的患者中位生存期为27.1个月(95%CI21.2～47.1)，无法手术的患者中位生存期为10.9个月，而获得手术切除的BRCP患者中位生存期为25.4个月。作为一项前瞻性研究，虽然并未全部入组BRPC患者，依然说明对BRPC患者进行局部放疗联合化疗可提高肿瘤的手术切除率，延长患者生存期。

二、立体定向放射治疗

立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)是一种图像引导的、短疗程、低分次、大剂量的精确放射治疗模式，可在提高局部放疗剂量的同时有效降低周围正常组织的放射性毒性。大部分胰腺癌患者因无法耐受常规放疗的不良反应及疗程而使局部控制率下降，SBRT由于其定位精确的优势近年来在LAPC局部治疗方面受到了重视。虽然至今仍没有前瞻性随机试验评估SBRT对比常规放疗在胰腺癌中的作用，一部分数据表明SBRT联合化疗有更高的局部控制率，1年局部控制率达到84%～94%[17-18]。更好的局部控制率带来的是LAPC患者局部症状及疼痛的减轻[19-20]。同常规放疗相同，胃肠道毒性仍是胰腺SBRT最常见的剂量限制性毒副作用。如果采用较大剂量进行SBRT治疗，大约有5%～10%的患者会出现超过3级或更严重的不良反应[21]。

同常规放疗一样，SBRT通常与化疗联合用于LAPC。Pollom等[22]对199例局部LAPC患者接受吉西他滨为基础的化疗同时或序贯使用SBRT(1～5次，共25～33 Gy)，6、12个月的局部控制率分别约为92%和88%，中位生存期为14.3个月，71.2%患者存活超过6个月，36.2%患者存活超过1年，13%患者发生了胃肠道毒性，其中大部分是晚期事件，包括溃疡、狭窄和出血。Moningi等[23]报道66例LAPC患者接受SBRT(5次，共20～33 Gy)联合多种化疗药物(吉西他滨、顺铂， FOLFIRINOX、5-FU或紫杉醇)治疗，局部控制率在6个月和1年分别为84.6%和81.8%。值得注意的是，其中有5例实现了R0切除，同时达到了17.8个月的相对较高的中位生存期。晚期3、4级胃肠道毒性发生率为5%。Gurka等[24]分析27名采用SBRT(5次，共25～30Gy)同时联合化疗(吉西他滨、5-FU 、mFOLFOX或卡培他滨)的患者，中位无进展生存期为8.7个月，中位总生存期为13个月，达到了很高的局部控制率，只有少部分患者出现严重的迟发胃肠道毒性，包括1例迟发4级胆管狭窄和1例迟发性胃出血。

Chuong等[25]对76例LAPC患者接受SBRT后的局部控制率及R0切除率进行分析，接受SBRT 5次，中位剂量共35 Gy。其中32例BRPC患者接受了手术，31例(96.9%)为R0切除，在未接受手术的患者中放疗前评估为临界可切除胰腺癌对比不可切除胰腺癌患者的中位总生存期、中位无进展生存期分别为16.4个月比15个月、9.7个月比9.8个月，未观察到3、4级急性毒副反应，迟发3、4级毒副反应为5.3%，总体可耐受。

Rajagopalan等[26]纳入12例BRPC患者，大部分患者(92%)接受新辅助放化疗(吉西他滨、卡培他滨)。其中7例接受放疗剂量为12 Gy/次，3次，5例剂量为8 Gy/次，3次。其后92%的患者( 11/12)进行了R0切除。25%的患者(3/12 )获得病理完全缓解率，未发现3级以上急性不良反应。术后2例患者发生血管并发症，1例死亡。随访中位无进展生存期达到27.4个月。

SBRT为LAPC患者提供一种更精确的相对疗程较短的局部治疗方法，可使患者获得更高的局部控制率，1年局部复发率为12.5%～20%，远低于常规放化疗结合治疗的25%～50%。Moningi等[23]报道的17.8个月的中位生存期明显优于以往研究。然而遗憾的是在其他的类似研究中并未得出相同的结果，这可能是由于这些研究大都为回顾性研究，患者的选择包括联合化疗方案不一致带来的偏倚导致的。

对于常规放疗而言，正常组织的严重毒性反应是剂量递增的主要障碍，而SBRT可以弥补这一缺点，它的精确性特点可以在保证周围正常组织放疗安全的同时增加肿瘤的放射剂量以提高局部控制率。SBRT发生的严重的迟发胃肠道毒性约为5%～15%，但仍然有致死性的胃肠道出血发生。因此未来的研究应着眼于更准确设计SBRT治疗方案 ，使患者可以从这种治疗方法中安全可靠地受益。

三、射波刀治疗

射波刀(cyberknife)是一种新型的立体定位放射外科治疗设备。严格意义上来说，是一种实现SBRT的新手段，但其与常见的SBRT技术如X刀、γ刀等相比又有明显不同的优势和特点。射波刀包括机器人照射、定位、红外线同步追踪摄影、治疗床、治疗计划及治疗控制等6个子系统，可单次也可分为2～5次用6 mV X线治疗颅内及全身各部位的肿瘤，特别是随呼吸而移动的肿瘤，如肺癌、肝癌、胰腺癌等，近年来在LAPC治疗中的应用得到了广泛的重视[27]。

射波刀治疗利用红外线同步呼吸跟踪模式，及动态追踪植入金标的模式，实时影像追踪及时修正照射靶区，显著提高了治疗精确度，从而减少周围重要脏器的照射剂量[28]。

Shirazi等[29]的一项回顾性研究观察了26例局部进展期或转移性胰腺癌患者，接受射波刀治疗(5次，共35 Gy)后并未出现严重的不良反应，同时86%患者的疼痛显著缓解，78%患者获得局部肿瘤控制，且中位总生存期达到10个月。

另一项回顾性研究[30]观察了20例LAPC，将射波刀中位总剂量提高至40 Gy，3～6次分割照射，中位随访时间为7个月。所有患者均完成治疗，通过CT扫描评估，6例完全缓解(CR)，9例部分缓解(PR)，3例病情稳定(SD)，1例进展(PD)，1例死亡。其中19例患者在最后一次随访中仍然存活，6例出现1级粒细胞减少，7例出现1级恶心，5例出现2级呕吐。结果提示射波刀治疗具有良好的近期耐受性，即使提高放疗剂量，短期不可耐受的急性毒副作用依然少见。但大剂量分割放疗以出现迟发的胃肠道反应为主，长期的随访是必要的。

Gurka等[31]研究了吉西他滨联合射波刀在LAPC患者中的疗效。11例患者接受6周期吉西他滨(1 000 mg/m2，4周)，联合射波刀治疗(5 Gy/次，共5次)。从放疗开始到结束后2周患者出现1～2级消化道反应，但并未观察到3～4级放疗相关毒副反应。内镜检查显示胃出现2级以上的黏膜毒性。中位无进展生存和总生存期分别为6.8和12.2个月，这项试验证明射波刀联合全剂量吉西他滨是安全的。

Chang等[32]进行了单次大剂量射波刀治疗LAPC的研究，77例LAPC行单次25 Gy的治疗，6、12个月的局部无进展生存率分别为26%和9%，总生存率为56%和21%。出现3～4级毒性的比率为9%，显示采用射波刀单次大剂量治疗胰腺癌是可行的。

胰腺癌患者的发病率随着年龄的增加而增加，60%的胰腺癌患者年龄超过65岁，而老年患者常因一般状况而无法耐受手术及放化疗[33]。斯坦福大学医院建议，SBRT可有效控制不可切除的胰腺癌，但需要谨慎对待放疗毒性导致的相关风险[34-36]。Kim等[37]回顾了26例平均年龄大于80岁的胰腺癌患者接受射波刀联合或不联合化疗的结果，其中27%的患者肿瘤TNM分期为Ⅰ期、38%为Ⅱ期、 27%为Ⅲ期、8%为Ⅳ期。有17例患者接受1次治疗，剂量为24 Gy，9例接受2～3次治疗，总剂量为30～36 Gy，中位随访时间为11.6个月(3.5～24.6个月)，中位生存期为7.6个月，6、12个月的存活率分别为65.4%和34.6%。随访期间并未发现急性或迟发型3级以上毒性，说明大剂量的射波刀治疗对于不可切除胰腺癌老年患者也是安全有效的，这不仅包括早期不能手术的患者，同时也包括局部进展的患者。

现有研究表明，射波刀可能是局部治疗LAPC的理想方法之一，但目前多数资料并未针对射波刀进行单独研究，而是与其他SBRT平台一起被纳入观察，这可能会影响到数据的收集及观察，也不足以对射波刀治疗LAPC的潜在优势及临床效果进行全面客观的评价。

综上所述，LAPC患者的治疗在近年来取得了一些进展。可以肯定的是，放化疗结合的方式逐步被接受并成为主流，放疗带来良好的局部控制率，联合化疗可使LAPC患者延长生存期，改善生活质量，同时也可提高临界可切除患者的手术及R0切除率。常规放疗由于定位欠精确、不良反应较大而逐步被三维适形放疗和调强放疗所取代，但二者的早期毒性反应需要引起重视。SBRT是近年来发展起来的技术，已经在LAPC患者的肿瘤局部控制率方面显示出很大的优势，与传统放疗方式相比，其定位更精确、胰腺周围正常器官耐受性更好。同时SBRT可以在短时间安全有效地给予肿瘤足量的放射治疗，从而避免化疗的中断，然而SBRT同样存在潜在的迟发性不良反应。射波刀治疗LAPC患者较其他SBRT有更大的优势，但只有少量的小样本的回顾性研究结果，需要在将来设计出前瞻性的大样本临床试验来进一步证实其有效性并提高放疗在LAPC治疗中的作用。

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收稿日期：(2014-7-17)

(本文编辑：屠振兴)