股骨近端转移瘤的治疗进展*

雷明星 刘耀升刘蜀彬

（解放军第307医院骨科，北京100071）

股骨近端转移瘤的治疗进展*

雷明星 刘耀升**刘蜀彬

（解放军第307医院骨科，北京100071）

70%的乳腺癌和前列腺癌患者会发生骨转移[1-3]，1/3的骨转移瘤病灶位于股骨近端，病理性骨折是股骨近端转移瘤最常见的并发症，可以造成明显疼痛以及行走功能障碍，严重影响患者生活质量[4]。病理性骨折最常见于股骨颈（50%），转子下区域和转子间区域骨折次之[5]。据统计，65%的病理性骨折患者需要手术治疗[4]。手术是股骨近端转移瘤最主要的治疗选择。患者预期生存期对手术方式的选择具有指导意义。适宜的治疗还需要放射肿瘤学和肿瘤内科学等多学科合作。骨水泥型半关节成形术能够较好地治疗转移瘤引发的股骨颈骨折，但是转子间和转子下骨折的治疗仍存在争议。本文对股骨近端骨转移瘤的治疗选择、非手术治疗和手术治疗，特别是最近兴起的股骨成形术进行综述。

1 治疗选择

患者预期寿命可以指导治疗选择。临床上，是否需要进行手术主要取决于患者的预期生存期。只有预期生存期长于手术恢复期，患者才能够从手术治疗中获益。患者预期寿命＜6周宜进行非手术治疗；预期生存期＞6个月，适合肿瘤切除的患者建议进行手术切除辅以放疗，不宜手术的患者以放射治疗为主[6]。最近，Katagiri等[7]提出骨转移瘤患者的生存期和治疗选择评分系统，参数包括原发肿瘤类型、内脏转移情况、实验室数据、ECOG表现评分、先前化疗和多发骨转移情况。评分≤3分，1年生存率约90%，推荐长期放疗、病灶切除和重建；≥7分，6个月生存率为27%，提倡微创、简单内固定；4～6分，1年生存率50%，宜进行病灶切除和重建或骨水泥内固定。

M irels评分系统是临床上评估患者骨折风险的标准，包含病灶位置、病灶大小、行走时疼痛和溶骨性或成骨性病灶四个参数。每一个参数均分为1、2或3级。因转子间和转子下病灶骨折的风险比上下肢其他病灶均高，所以转子间和转子下病灶得分高。此外，行走时疼痛（功能性疼痛）、溶骨性病灶和病灶较大（超过2/3的皮质受累）得分高。当得分≥9提示骨折可能性超过33%，这种病灶应该进行预防性手术；当得分≤7提示骨折可能性约为5%，这种病灶可以进行非手术治疗。Dam ron等[8]对M irels评分系统进行了验证，该评分系统敏感性为91%，特异性为35%，有实用价值，值得推广。更精准的评分系统应运用CT以评估骨密度。已有报道将CT用于评估小儿良性肿瘤骨折风险[9]，运用MRI、双束能量X线吸光法（DEXA）和定量CT评估椎体骨折风险。一旦研究成功将有望更加准确地评估骨折风险。然而，目前上述研究还没有运用于临床，M irels评分系统仍是治疗性标准。

2 非手术治疗

非手术治疗主要指征：①影像学显示股骨皮质受累＜50%；②病灶直径＜2.5 cm。非手术治疗主要包括放疗、化疗和二磷酸盐与迪诺塞麦。

2.1 放射疗法

放射疗法的主要目的是缓解疼痛和阻止疾病进展。一般情况下，即将骨折以及关节成形术后应立即进行放疗；切开复位内固定术后应该等到有骨折愈合证据时再进行放疗。70%的骨转移患者放疗后疼痛可以缓解，30%的患者1个月内疼痛可以完全缓解[1]。目前随机对照试验还没有阐明最佳剂量方案，而且评估比较单剂量与分次剂量放疗的疗效方面，也没有找到关于疼痛、功能及并发症结果的统计学差异。骨转移瘤放射肿瘤学专家团队推荐：总剂量20 Gy分5次放疗、30 Gy分10次或者35 Gy分14次作为治疗骨转移瘤病灶的基础剂量方案[10]。姑息性骨转移瘤放疗的美国肿瘤放疗协会（ASTRO）指南推荐：30 Gy分10次或8Gy 1次。姑息性缓解疼痛的大多数病例，常规30 Gy分10次与8～10 Gy 1次的放疗疗效等效[9]。

2.2 化学疗法

化学疗法主要用于敏感肿瘤，常作为辅助治疗。乳腺、甲状腺和小细胞肺癌通常对化疗敏感，而胃肠道、肺鳞状细胞癌和肾细胞癌的敏感性较差。活检获得的肿瘤病理可以预测肿瘤对于激素治疗的敏感性。活检乳腺癌患者肿瘤细胞，根据其是否表达雌激素受体来决定雌激素受体调节是否可以辅助治疗此患者[12]。转移性前列腺癌患者可以出现“激素逃逸”现象，肿瘤病理原来表现为激素敏感，但是治疗后转变为激素抵抗性肿瘤。这主要是因为激素治疗杀死了激素敏感性前列腺癌细胞而保留了激素抵抗性前列腺癌细胞，留存的激素抵抗性前列腺癌细胞大量增殖而产生对激素治疗的总体抵抗性。

2.3 二磷酸盐与迪诺塞麦

美国FDA已经批准了唑来膦酸和帕米磷酸特异地治疗骨转移瘤。唑来膦酸具有广泛的抗肿瘤效应：抑制血管生成、癌细胞侵袭、迁移和转移以及骨质溶解，刺激γβT细胞活性，诱导癌细胞凋亡[11]。已经证实唑来膦酸能够延迟骨转移瘤患者第一次骨相关事件（SRE）时间、降低SREs发生率以及显著缓解疼痛[12]。目前唑来膦酸是临床上最有效的二磷酸盐制剂。二磷酸盐能否延长骨转移瘤患者的生存期一直存在争议，最近早期乳腺癌试验协会阐明二磷酸盐能够明显延长绝经后乳腺癌患者的生存期[13]。2010年，美国FDA批准了迪诺塞麦运用于有骨质破坏的骨转移瘤患者预防SREs。迪诺塞麦是核因子-κB受体激活因子（RANK）配体的全人类单克隆抗体，能有效地抑制破骨细胞生成以及骨质溶解。迪诺塞麦120mg常规皮下注射在预防实体肿瘤骨转移患者SRE方面优效于唑来膦酸并且毒性更低[16,17]。

3 股骨成形术

经皮股骨成形术是一种微创手术，手术原理类似于椎体成形术。随着微创手术的兴起，股骨成形术的临床运用逐渐增加。Plancarte等[18]对80例股骨近端转移性骨疾病患者进行股骨成形术。纳入标准为：①年龄＞18岁；②股骨近端转移瘤造成疼痛；③骨折风险高（M irels评分＞8分）；④严重骨质疏松（Karnofsky评分＞50%）。排除标准为股骨骨折。所有患者术后7～30 d疼痛缓解，生活质量提高。功能预后、VAS和Karnofsky评分改善均有统计学意义（P＜0.001）。2例患者骨水泥外漏，但没有临床或功能性影响。Deschamps等[19]为了评估骨折的危险因素对16名股骨近端转移瘤有病理性骨折风险的患者进行了骨水泥成形术，发现1年内有7名患者（40.6%）发生了骨折。骨皮质受累＞30 mm（P= 0.0005）和小转子骨折病史（P=0.009）患者骨折的风险明显要高。因此，考虑对股骨近端骨转移瘤进行骨水泥成形术应该满足以下条件：①皮质受累＜30mm；②没有小转子骨折病史。否则，骨折风险过高是骨水泥成形术的禁忌证。

单纯的骨成形术在生物力学方面有缺陷，若仅行经皮骨成形术1年后患者病理性骨折的发生率为40.6%，骨皮质破坏大于30mm或者小转子区域有骨折病史的患者病理性骨折的发生率更高。针对这个问题，研究者应用钢筋混凝土技术（经皮内固定联合骨成形术）治疗6例不能耐受外科开放性手术且即将病理性骨折的股骨近端转移瘤患者[20]。6例患者手术均获得成功，患者直至死亡或者末期随访期间均没有发生手术部位骨折。手术的优点包括：①失血和损伤少；②可以局麻下进行；③卧床以及住院时间明显比其他外科手术短；④手术过程中可以联合其他治疗方法，并对病变部位进行诊断性治疗，例如穿刺活检、射频消融和其他部位骨成形术。最近，Deschamps等[21]也运用内固定联合骨水泥成形术治疗35名股骨近端转移瘤即将骨折患者，所有患者疼痛均明显缓解，平均住院期仅3 d，术后随访175 d内仅1例患者发生病理性骨折。

综上所述，临床证据提示股骨成形术安全、可行、有效，主要适用于皮质受累＜30mm以及没有小转子骨折病史的患者。基于此发展起来的内固定联合骨成形术更是克服了单纯骨成形术生物力学不稳的问题，也许是股骨近端骨转移瘤患者即将骨折的良好治疗选择。

4 手术治疗

手术指征主要为：①病理性骨折或者即将骨折（M irels评分≥9分）；②难治性疼痛；③行走功能障碍。预期生存期＜6周是手术禁忌证。手术的目的主要是缓解疼痛、恢复行走功能以及避免长期卧床导致的并发症。术前对血管丰富的转移瘤（例如原发性肾癌和甲状腺癌）、溶骨性病灶和多发性骨髓瘤，在病理性骨折处进行血管栓塞能有效地减少术中失血和手术时间[22]。

目前，股骨近端病理性骨折主要有三种手术策略：假体置换（EPR）、髓内钉（IMN）固定和切开复位

内固定（ORIF）。失败率以ORIF最高，髓内钉其次，假体置换最低[23]。失败的原因主要有：①疾病进展（影像学上病灶增大，伴有疼痛和功能紊乱）；②骨不连（手术后6个月影像学上没有显示骨质连接）；③骨折移位或者即将移位；④固定装置失败（螺丝脱出或者钢板折断）；⑤感染；⑥脱位[24]。治疗方法因骨折部位而异，详见下述。

4.1 股骨颈骨折

假体置换能够很好地治疗继发于恶性肿瘤的股骨颈骨折。因其位置较深，切开复位和内固定术失败率非常高，假体置换是其最好的选择。骨水泥型半关节置换术能有效地缓解患者疼痛和改善功能预后。何祖胜等[25]对20例股骨近端转移瘤病理性骨折进行外科手术治疗，其中股骨颈骨折7例，进行骨水泥型半关节置换术。所有的患者术后局部疼痛症状均即刻缓解，2周内均能拄拐杖下地，3周左右均能弃拐行走且生活自理。假体置换治疗股骨颈骨折的疗效可观，但是目前还没有证据支持或者否认股骨干填充骨水泥治疗股骨近端病理性骨折的作用。最近的研究提示非骨水泥型和骨水泥型半髋关节置换术的中期（1～5年）预后均良好，但是非骨水泥型髋关节置换术的Harris髋关节评分要比骨水泥型评分高，但是股骨骨折发生率也明显更高[26]。因此，研究者推荐运用骨水泥。

4.2 转子间和转子下骨折

4.2.1 髓内钉固定：因为转子间和转子下骨折切开复位和内固定的失败率高，所以病理性转子间和转子下骨折主要运用髓内钉或假体置换治疗。一般情况下，若股骨颈和股骨头骨量足够，能够支持植入物，那么可以优先考虑髓内钉。髓内钉治疗目前的主要问题是肿瘤进展导致内固定失败。髓内钉固定适用于骨量充足、放疗敏感的肿瘤或者系统性治疗有效的肿瘤，以便髓内钉治疗后运用放疗或者系统治疗控制肿瘤进展。

4.2.2 假体置换：假体置换不依赖骨骼生长，特别适用于股骨近端骨质流失严重，全身或者局部情况较差的患者。骨水泥型半关节置换术可以治疗转子间骨折，转子下骨折则需要股骨近端置换术。Selek等[27]对44名转子间或转子下骨折患者（28例急性骨折和16例即将骨折者）进行股骨近端置换术或骨水泥半关节成形术。72%的患者早期术后能够行走，所有的患者疼痛缓解。假体置换目前主要存在的问题是脱位或固定失败，也可能导致大量骨质流失和其他并发症，如肺栓塞、感染和金属致癌。因不依赖骨骼的生长，所以发生骨不连的可能性不大。

4.2.3 髓内钉固定与假体置换的比较：研究者过去认为髓内钉相对经济，对组织的破坏少，预后应该要好于假体置换。但是，最近关于髓内钉与假体置换患者在行走功能预后、生存期、移植物生存期和术后并发症的比较结果有所不同。

杨毅等[28]对88例股骨近端转移性肿瘤患者进行手术治疗，假体置换组55例，髓内针/接骨板内固定组33例。结果表明两组患者手术时间、并发症和术后早期功能等围手术期指标均无统计学差异。假体置换组患者术中出血量显著低于髓内针/接骨板内固定组。鉴于髓内针/接骨板内固定的远期失败率较高，对预期生存期较长的患者来说，假体置换是更好的选择。Zacherl等[29]对59例64处转子周骨折患者进行手术，33处进行髓内钉，31处进行刮除术和假体置换。术后两组之间行走功能、平均生存期（均为12.6个月）和并发症也均没有统计学意义。Harvey等[23]对158例159处股骨近端转移瘤患者的病灶进行了手术固定治疗，46处股骨近端转移瘤病灶进行髓内钉固定，113处进行假体置换术。结果发现髓内钉和假体的可使用生存期在任何区间均比患者生存期长，而且证实假体的失败率比髓内钉低，植入物的可使用生存期更长。但是，两者之间的肌肉骨骼协会（MSTS）功能评分相似（髓内钉：24/30；假体：21/30, P＜0.28）。研究者还发现术后1年髓内钉固定的并发症比假体固定患者多（67%vs 6%）。Steensma等[24]比较了298名即将骨折或急性病理性转子间或转子下骨折的手术治疗预后。其中，82例进行了髓内钉手术，197例进行了假体置换，19例进行了切开复位和内固定术。假体置换失败率（3.1%，主要原因是脱位）比髓内钉组和切开复位（6.1%，主要原因是骨不连和疼痛进展）和内固定组（42.1%，主要原因是骨不连和疼痛进展）均低（P＜0.01）；假体置换因复发需要更换植入物的概率（0.5%）也明显比髓内钉（6.1%）和切开复位内固定（42.1%）低。Choy等[30]对8例转子间和11例转子下病理性骨折患者进行手术治疗，9例患者接受假体置换术，10例患者接受髓内钉手术。患者术后平均生存期为10.6个月，患者疼痛缓解明显，行走功能早期恢复良好。他们推荐手术治疗，但是没有对两种手术方式进行进一步的比较。

综上所述，髓内钉和假体的行走功能预后、患者的生存期和术后短期并发症均相似，两者移植物的

生存期也均明显长于患者的生存期。但是，假体的1年后并发症（远期并发症）发生率比髓内钉明显低；假体置换的失败率和更换植入物的概率明显比髓内钉低以及假体植入物的可使用生存期比髓内钉长。因此，可以认为假体置换在预防远期并发症、成功率和植入物可使用生存期方面均优于髓内钉固定。但是，关于患者的行走功能预后、生存期以及假体植入物生存期比髓内钉长的临床意义仍有待进一步探索。

5 展望

临床上目前都是少数病例的回顾性研究，不足之处主要有：①回顾性试验无法做到随机化；②试验对象数目少，缺乏代表性；③临床上的患者在手术后常常还接受其他的治疗，如放疗、化疗、激素疗法和系统性治疗。研究者不能明确患者疼痛的缓解是手术原因，还是其他治疗的原因。若两者都有，那么在缓解疼痛方面各自所起作用的比例是多少不明确。因此，现在急需一个规范化的前瞻性研究来明确股骨近端转移瘤手术对患者生活质量和功能的影响。设立一个大型的随机临床对照研究，更合理地评估手术对提高股骨近端转移瘤患者生活质量的疗效以及手术前后放疗、化疗和系统性治疗等对外科手术的影响。这就需要多个肿瘤研究中心合作才能完成，未来信息化和信息共享将为我们的前瞻性研究提供便利。

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10.3969/j.issn.2095-9958.2015.02-019

北京市科委首都临床特色课题《脊柱转移瘤硬膜外脊髓压迫症减压手术的预后因素分析》（z131107002213052）

**通信作者：刘耀升，E-mail：15810069346@qq.com