心房颤动经射频消融术后复发因素的研究进展

宋学莲 党懿 齐晓勇

综 述

心房颤动经射频消融术后复发因素的研究进展

宋学莲 党懿 齐晓勇

作者单位：050000 河北省石家庄市，河北医科大学研究生学院（宋学莲）；河北省人民医院心脏中心（齐晓勇、党懿）

心房颤动； 射频消融术； 复发

心房颤动（atrial fbrillation，房颤）是临床最常见的心律失常类型之一。目前国内外研究中，房颤的治疗策略主要包括抗凝、转复并维持窦率和控制心室率[1]。随着心脏电生理技术的广泛开展，射频消融术已成为目前非药物治疗房颤的主要手段，因其能减少甚至根除房颤，改善患者症状，提高生活质量，降低死亡率，在临床上应用越来越广泛。但是无论采用何种射频治疗策略，房颤的复发率仍然高达20%～60%，因此，如何发现并控制射频消融术后房颤的复发因素以降低复发率成为临床亟待解决的问题之一。本文就影响射频消融术后房颤复发的相关因素进行综述。

1 一般临床特征

1.1 性别和年龄 先前完成的研究认为，性别对房颤患者射频消融术的疗效没有影响，但是最新的研究发现，女性患者射频消融术的成功率较低[2]。由于女性更易发生与心房传导异质性改变有关的孤立性心房淀粉样变，因此首次接受射频消融术后，持续性房颤患者中女性的复发概率更高[3]。

房颤的发生率随年龄增加而增加，但年龄对射频消融术后房颤复发的影响尚无定论。Zheng等[4]对258例首次接受该手术的持续性房颤患者进行随访观察，结果显示，年龄＜55岁组的患者早期复发率较低（31%），而年龄56～65岁的患者复发率为50%，66岁以上患者的复发率高达60%。其原因可能为：年轻患者左房基质受损较轻，故手术后房颤复发概率较低。随着年龄增长，心房电压逐渐降低，心房有效不应期缩短，使房间传导延迟，易于折返环路的形成，同时老年患者左房瘢痕发生率较高，使房颤易于发生[5]。但是部分学者认为年龄并不影响手术疗效。Santangeli等[6]发现，年龄>80岁组患者首次术后复发率与年龄<80岁组相似（31%比29%）。该研究提示，射频消融术对高龄房颤患者同样是安全有效的。

1.2 房颤类型和病程长短 接受射频消融术的房颤患者类型一般分为阵发性房颤、持续性房颤及永久性房颤。射频消融术已作为药物治疗无效的阵发性房颤患者首选的治疗策略，并且疗效得到肯定。Jelena等[7]通过临床观察试验证实，持续性房颤患者术后房颤复发率相对较高。但是尚无明确的证据显示非阵发性房颤是射频消融术后复发的独立预测因子。

部分学者认为，房颤病程越长，射频消融术疗效越差。Geidel等[8]报道，在射频消融术联合外科手术中，持续性房颤病程与手术成功率密切相关。Masateru等[9]对1220例接受射频消融术的阵发性房颤患者进行了长达47.9个月的随访，发现病程长短是房颤复发的独立预测因子之一（HR=1.03，95%CI 1.02～1.05，P<0.0001）。

1.3 肥胖和超重 研究发现，肥胖和超重也是房颤术后复发的重要影响因素。Cai等[10]纳入186例进行射频消融术治疗房颤后的患者，按照国际标准将BMI≥25 kg/m2定为肥胖/超重，对多种因素包括超重/肥胖、代谢综合征、房颤类型、房颤病程、左心房内径、糖尿病、消融策略、操作失败进行校正，Logistic回归分析发现，超重/肥胖是术后房颤复发的独立预测因子。这是由于肥胖/超重患者往往伴有左房扩张，而左房增大与房颤复发密切相关[11,12]。另外，肥胖导致的氧化应激使心房传导延迟，同时肥胖引起慢性炎症反应，导致术后房颤复发概率增加。

1.4 精神因素 焦虑和抑郁对于房颤患者射频消融术后疗效的影响，可以分别通过SAS（焦虑自评量表）和SDS（抑郁自评量表）判断患者术后焦虑及抑郁情况。Yu等[13]经过为期1年的随访，发现房颤复发者SAS和SDS得分明显高于未复发人群。通过多变量回归分析，焦虑和抑郁是房颤患者射频消融术后复发的独立危险因素。房颤的典型发作主要是由于肺静脉自主神经节的异常活动或异位起搏点的快速激动，焦虑和抑郁有兴奋交感神经、抑制副交感神经的作用，从而降低房颤的发作阈值，这可能是SAS和SDS得分较高患者术后复发的主要机制。并且已有相关研究报道指出，有过房颤发作病史的患者的心理抑郁程度明显高于健康人群[14]，抑郁状态下心率的变异性通常降低，反射性引起肾上腺素水平升高，使身体处于促炎状态，导致C反应蛋白等炎症因子增多，使房颤易于复发。

1.5 CHADS2和CHADS2-VASc评分 CHADS2评分作为房颤卒中风险评估标准，涉及多种临床疾病，包括充血性心衰、高血压、糖尿病、既往卒中史等。Chao等[15]随访2004-2007年接受导管消融的238例阵发性房颤患者，术后观察出现房性心律失常（房速、房扑、房颤）的情况，通过对相关因素进行单变量、多变量回归分析，发现CHADS2评分是其预测因子。术后2年，CHADS2≥3的患者中26.9%出现复发，评分为0或者1～2分患者，复发率分别为5.4%和12.1%。在对术后2年未复发患者继续随访后，CHADS2≥3的患者出现房性心律失常概率为63.6%，而CHADS2=0的患者远期复发率仅为2.7%。该研究结果显示，CHADS2评分在术后房颤复发中具有很强的相关性。其他相关研究发现，CHADS2-VASc评分对于术后房颤复发的预测效果与CHADS2相似，并且都是卒中风险高时（≥2分）复发率较高[16]。由于CHADS2和CHADS2-VASc评分涉及多个因素，除性别、年龄等导致的直接影响外，评分较高患者术后多出现非肺静脉起源的异位起搏点（上腔静脉、界嵴、右房室交界、左心房上部等），并且评分越高，激动左房电压越低、激活时间越长，这使得以环肺静脉隔离为主的消融术成功率降低。

2 解剖结构

2.1 左房内径 Zhuang等[17]系统性回顾分析了22个研究数据共计3750例接受环肺静脉隔离术的房颤患者，比较发现复发者左房内径较未复发者大1.87 mm（95%CI 1.26～2.48，P<0.001）。由于心房内径较心房容积更易检测，故大多数研究中用心房内径反映心房大小。Wei等[18]通过研究也证实，左心房扩张是射频消融术后复发的独立风险因素。甚至有学者提出，首次消融术后导致的左房增大是术后复发的预测因子[19]。慢性左房扩张可引起心房电重构及结构重塑，进而影响心房电生理机制，使左右心房间传导紊乱，干扰心房有效不应期和传导速度，产生微折返波或碎裂电位，从而引起房颤复发和维持。此外，左心房扩张，射频消融术中所需消融能量增多，易形成严重瘢痕使心房与肺静脉再连接率增加，从而使复发风险增高。

2.2 心包脂肪组织 心包脂肪组织（EAT）是指心肌外壁及心外膜的脂肪组织。近年研究发现，EAT具有内分泌和旁分泌功能，可分泌多种生物活性物质，如脂肪因子、促炎性因子及各种受体[20]。此外，EAT内包含大量神经节，这些神经节是构成心内自主神经系统的主要部分，利于房颤的触发和维持[21]。独立于传统的房颤危险因素，EAT的体积每增加10 ml，房颤发生概率增加13%[22]。由于EAT与心肌之间无筋膜相隔，心房外EAT释放的炎性介质可直接通过心肌组织扩散至心房内或者借助小的通道影响心房细胞[23]，导致炎症发生及局部组织纤维化，引起心房结构重构。EAT的脂肪细胞还可能改变心房肌细胞的膜电流，使动作电位复极90%（APD90）所需时间延长，左房心肌细胞静息膜电位升高，从而使房颤易于发生[24]。Tsao等[25]对64例房颤患者进行了观察，其中对照组34例，房颤组30例，均应用半自动跟踪轴向图像测量肺静脉到冠状窦的ECT体积，得到的结果是房颤组EAT容积明显增多[（29.9±12.1）cm3比（20.2±6.5）cm3，P<0.001]。进一步分析发现，术后复发组EAT同样较未复发组增多[（35.2±12.5）cm3比（26.8±11.1）cm3，P=0.007]。这与Suárez等[12]通过建立二维数学模型测定的结果是一致的，其可能的机制是心包脂肪层由于其较弱的电传导性，严重阻碍了射频电流，从而降低了心房壁消融的有效性。

2.3 心房组织纤维化 人类研究数据和数据模型均显示房颤的发生和维持与心房组织纤维化密切相关。近来研究发现，心房组织纤维化同样也会影响射频消融术的疗效。Den Uijl等[26]应用二维超声心动图评价左房纤维化，发现纤维化程度可有效预测术后房颤复发。2014年发表于JAMA杂志的一项多中心、前瞻性观察研究-DECAAF研究[27]，应用3D延迟强化MRI定量测定心房组织纤维化程度（延迟增强显像可精确描述心肌瘢痕，同时对非缺血性心肌病纤维化及射频消融造成的瘢痕也有良好的评估效果），经校正年龄、高血压、充血性心衰、房颤类型、左房容积、左室射血分数、二尖瓣疾病、糖尿病及参研中心因素后，发现心房纤维化与射频消融术后房颤复发密切相关。纤维化程度每增加1%，术后总体复发率可增加6%。

3 血清学指标

3.1 炎性标志物 1997年Bruins等观察到冠脉搭桥术后新发房颤显著增多。经过10多年的研究，人们已经确定炎症与房颤关系密切。炎症导致心肌间质纤维化及电传导不均一，从而诱发心房内及心房间的传导阻滞或折返，导致心肌细胞间电信号传导障碍，进而引起膜电位的波动触发房颤。

与射频消融术后晚期复发的机制不同，早期复发主要与射频消融术后的急性炎症反应有关。当机体受到感染或组织损伤时，血浆中部分蛋白质含量急剧上升，如C反应蛋白（CRP）。消融时间过长导致的组织损伤可引起炎症水平升高，这是机体对心房内氧化应激损伤的反应。通常消融术后6～12小时，血浆中CRP浓度即可升高，活化的炎症细胞可分泌大量的促炎症细胞因子，进而又可促进CRP的分泌，如此形成瀑布样放大作用。因此，CRP在房颤发生与炎症的关系中起枢纽作用。Kornej等[28]发现CRP升高与术后房颤复发相关，认为消融本身导致的损伤引起炎症反应连续激活。Koyama等[29]给射频消融治疗后的阵发性房颤患者应用小剂量糖皮质激素，发现与对照组相比,术后3天内使用激素可降低CRP升高的程度,并显著减少术后3天内房颤的发生。另有研究显示，高水平CRP与术后极晚期（>12个月）房颤复发密切相关[30]。

中性粒细胞/淋巴细胞比率（Neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）也是全身炎症反应的标志，其数值越大炎症水平越高。尽管射频消融术仅导致微小的心肌损伤，但是广泛的消融策略可引起严重的炎症反应。血清炎性标志物水平与术中能量释放及术后早期复发均有关[31]。Canpolat等[32]发现，冷冻消融术前NLR水平升高与术后房颤复发有关。然而在Im等[33]的研究中，仅发现术后NLR是射频消融术后房颤复发的独立预测因子。尽管对于术前与术后NLR对房颤复发的影响存在以上不同观点，但是其中相一致之处在于其均证实作为炎症的标志物，NLR与房颤术后复发有着不可分割的联系。

3.2 基质金属蛋白酶-2 已有报道称心肌胶原的生物学标记物基质金属蛋白酶-2（MMP-2）在心房结构重构中起重要作用[34]。Yakuo等[35]通过前瞻性研究观察到由于MMP-2与伤口愈合和重构过程相关，房颤复发患者MMP-2明显增高，并推测其可能是房颤患者需进一步消融的有效预测指标。Kimura等[36]通过分析消融术前患者体内的多种炎症因子，随访观察其手术疗效，发现术后复发者血清中TNF-α及MMP-2水平明显高于未复发者。COX多因素回归分析显示，TNF-α（>1.2 pg/ml）+MMP-2（>766 ng/ml）可预测射频消融术疗效。

3.3 其他 除以上血清学指标外，亦有研究发现，髓过氧化物酶、尿酸水平、甲状腺激素FT4水平与术后房颤复发有关。但是目前研究样本均较小，证据不足，无法得出确切的结论，仍需要大量的研究观察使之进一步明确。

4 EPHX2等位基因多态性

目前，人类全基因组的研究已经确定，很多常见的基因多态性与孤立的及典型的房颤的发生及维持均有关联。Husser等[37]进一步发现，遗传因素可能影响房颤患者导管消融的预后。他们的研究显示，25号染色体（4q25） 中的房颤易感位点rs2200733和rs10033464是房颤消融术后复发的独立预测因素。Alexander等[38]提出，可溶性环氧化物水解酶（sEH）的编码基因EPHX2的单核苷酸多态性rs751141也可显著增加术后房颤复发风险。他们对218名例药物治疗无效、接受射频消融术的房颤患者进行研究，运用Holter监测方法分别获得术后第 3、12、24 个月的数据,结果显示，术后第 3、12 个月房颤复发率为20%，24个月复发率为35%。单变量分析，复发组单核苷酸多态性rs751141明显增高（12 个月：OR=3.2，95%CI 1.237～8.276，P=0.016；24 个 月 ：OR=6.076，95%CI 2.244 ～16.451，P<0.0001）。其可能机制为：sEH的水解底物为环氧化二十三碳三烯甘油酸（EETs），其由细胞色素CYP蛋白代谢的花生四烯酸产生，在多种实验模型中均有心血管保护的作用[39]。rs751141通过降低sEH表达使EETs含量增多。射频消融术大多是放电损伤心肌组织，以隔离心房与肺静脉、阻断异常起搏点信号传导为目的。由于EETs对心肌的保护作用，使心肌组织瘢痕不易形成，术后肺静脉重新连接发生率增高。

综上所述，房颤经导管射频消融术后复发是众多因素共同作用的结果。依据个体差异，有效控制这些因素并进行个体化治疗，可进一步提高射频消融手术成功率，减少术后复发。相信随着对房颤机制及术后复发相关因素研究的深入，射频消融术治疗房颤的前景必将会更好。

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Factors of atrial fribrillation recurrence after radiofrequency ablation

Atrial fibrillation； Radiofrequency ablation； Recurrence

齐晓勇，Email：hbghxiaoyong_q＠126.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．04．003

R541.7

A

1672-5301（2015）04-0298－05

2015-01-22）