去肾脏交感神经支配术治疗高血压研究进展

谢晓川 饶莉

综 述

去肾脏交感神经支配术治疗高血压研究进展

谢晓川 饶莉

高血压； 去肾脏交感神经支配术

交感神经系统激活在高血压发病中起着重要作用，故去除交感神经应是治疗高血压的有效手段。近年来，高选择性去肾脏交感神经支配术发展迅速，并有大量研究评估其有效性及安全性。本文将就去肾脏交感神经支配术治疗高血压的相关研究进展进行综述。

1 背景介绍

高血压十分常见，全球范围内，约1/4成年人患有高血压[1,2]。高血压也是罹患其他心血管系统疾病的重要危险因素[3-5]。研究显示，收缩压增加20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）可使心血管源性疾病发病率及死亡率加倍，而轻微血压下降即可显著降低心血管不良事件风险[6-8]。

高血压的一线治疗包括改变生活方式和药物治疗。但部分患者改变生活方式并使用降压药物（单一用药或组合用药）后血压控制仍不理想[9,10]。难治性高血压指使用3种或以上降压药物后患者血压仍高于140/90 mm Hg[11,12]，传统治疗对其无效，故急需新型治疗方式，而高选择性肾脏交感神经去除术正是其中之一。

交感神经支配众多参与心血管系统功能调节的器官，其中包括与高血压关系最为密切的肾脏[13]。肾脏交感神经激活后通过增加肾小管钠离子重吸收、增加肾素分泌进而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统使血压升高[14]。交感神经激活与高血压状态密切相关，因此交感神经去除术应是治疗高血压的合理选择。早在19世纪20年代降压药物问世前，通过外科手术去除交感神经就已用于罹患严重高血压的患者[15,16]。该手术可显著降低患者血压，但缺乏特异性带来的广泛性靶器官去神经化，还造成了极高的围术期死亡率。因此，高选择性的去肾脏交感神经十分必要[15,16]。

近年来，高选择性去肾脏交感神经技术发展迅速，在治疗过程中，可通过发射射频能量去除交感神经，在选择性降低交感神经功能的同时并无明显不良反应。

2 去肾脏交感神经支配术

如上所述，非选择性去除交感神经，尽管降压效果明显，但安全性较差，故特异性、高选择性的交感神经去除十分必要。

近年来，基于导管技术的血管腔内去肾脏交感神经支配术逐渐发展成熟。其治疗原理为通过释放射频能量干扰调控血压的神经反射[17]。其理论基础在于肾脏的传出和传入神经都与肾动脉血管壁邻近[18]（传出神经和传入神经分为位于肾动脉血管壁内和血管周边软组织中），对血管腔内治疗应有较好敏感性。Atherton等[18]在一项组织学研究中测量了交感神经到肾动脉血管内膜的距离，发现90%以上的肾脏交感神经距肾动脉管腔不足2 mm；而射频消融的穿透深度可达9.5 mm[19]，证明经导管血管腔内射频消融去肾脏交感神经支配是可行的。

经导管射频消融去肾脏交感神经支配术在局麻下进行，术前行肾动脉造影以排除肾动脉狭窄及其他肾动脉解剖异常，以判断是否适宜血管腔内治疗。导管插入股动脉后经造影指引进入肾动脉，到达肾动脉远端后进行射频消融，随后在回撤并旋转导管时沿肾动脉壁长轴进行4～6次纵向及环形消融，每次持续2 min，术中严密监测导管顶端温度及阻抗，以调整射频能量释放[17]。

3 相关基础研究

Kassab等[20]在肥胖诱导的高血压犬科动物模型中观察了去肾脏交感神经支配术对血压的影响。该研究分为对照组和双侧去肾脏交感神经支配组，经过一段控制期后给予两组高脂饮食，使两组研究对象体重增加50%，随后观察血压变化。研究发现对照组血压显著升高[（95±2）mm Hg～（109±4）mm Hg，P<0.001]，但去肾脏交感神经支配组血压无显著变化[（87±3）mm Hg～（90±4）mm Hg，P=0.12]，表明肾脏交感神经参与调控肥胖引发的高血压，去肾脏交感神经支配可降低血压。

Rippy等[21]使用健康猪模型评估了经导管射频消融去肾脏交感神经支配术的安全性。该研究在术前及术后6个月进行血管造影和组织学分析，对所有灌注缺损及血管损伤进行评估，发现基于导管技术的去交感神经支配术在高选择性消融神经的同时并未对肾动脉或其他肾脏组织造成明显损伤，表明其安全性良好并为后续临床研究奠定了基础。

4 相关临床研究

4.1 HTN-1研究 在HTN-1研究中，Krum等[22]评估了特异性经导管射频消融去肾脏交感神经支配术的降压效果及安全性。研究共纳入45例难治性高血压患者，平均年龄（58±9）岁，血压（177/101±20/15）mm Hg，平均使用（4.7±1.5）种降压药物，平均手术时长38 min。术后血压平均下降14/10 mm Hg（收缩压与舒张压P<0.0001）。术后14～30天、6个月对患者行肾动脉血管造影显示该治疗未造成明显血管损伤，安全性良好。术后与血压同步降低的还有肾脏交感神经活性及去甲肾上腺素分泌（测量了10例患者的去甲肾上腺素分泌，发现去甲肾上腺素分泌平均减少47%），证明导管射频消融成功完成肾脏去交感神经支配[22]。该研究表明，经导管射频消融去肾脏交感神经支配术降压效果肯定且安全性良好。但该研究样本量较小、无盲法、无对照组，并且随访6个月时失访率已达37%，随访1年时失访率已接近80%，故出现偏倚的可能性大。

4.2 HTN-1扩展队列研究 有研究表明，交感神经受到损伤后可能再生[23]，故HTN-1研究结束后Krum等[24]纳入153例难治性高血压患者，并将随访时间延长为2年，以评估经导管射频消融去肾脏交感神经支配术（手术设备、流程均与HTN-1研究相同）的长期降压效果。研究发现，术后2年血压平均下降32/14 mm Hg，证明经导管射频消融去肾脏交感神经支配术降压效果持久稳定（≥2年）[24]。

4.3 HTN-2研究 HTN-2研究是一项随机对照试验，共纳入106例患者，纳入标准与HTN-1研究相似，其目的在于进一步评估经导管射频消融去肾脏交感神经支配术治疗难治性高血压的有效性及安全性[25]。研究对象被随机分配到去肾脏交感神经支配组（n=52）和对照组（n=54），随访时间为6个月。术后6个月，去肾脏交感神经支配组血压平均下降32/12 mm Hg（基线血压为178/96 mm Hg；收缩压与舒张压P<0.0001），而对照组血压无显著变化（基线血压为178/97 mm Hg；收缩压P=0.77，舒张压P=0.83），并且未发现去肾脏交感神经支配术存在明显不良反应。该研究为随机对照试验，出现选择性偏倚可能性小。但对照组并未行假手术治疗，故无盲法，仍可能存在测量性偏倚。HTN-2研究进一步证明去肾脏交感神经支配术是治疗难治性高血压的有效手段，其降压效果稳定且安全性良好。

4.4 HTN-3研究 HTN-3研究是一项随机双盲假手术对照试验，共纳入535例难治性高血压患者，研究对象被随机分配到去肾脏交感神经支配组（n=364）和假手术组（n=171），随访时间为 6 个月[26]。术后6个月，去肾脏交感神经支配组收缩压平均下降 14.13 mm Hg，假手术组平均下降11.74 mm Hg，两组血压下降无显著差异（P=0.26）。24小时动态收缩压改变同样无统计学差异（去肾脏交感神经支配组平均减少 6.75 mm Hg，假手术组平均减少4.79 mm Hg，P=0.28）。HTN-3研究结果令人失望，去肾脏交感神经支配术与假手术降压效果并无统计学差异。该研究带给我们以下启示：首先，高血压发生过程复杂，涉及机制较多，交感神经活性增高只是其中之一，手术治疗应选择交感活性真正增高的患者。其次，目前尚无判断射频消融是否达到去神经效果的评估标准，盲目认为消融点数越多，去神经效果越好存在一定局限性。因此急需建立评估经导管射频消融去肾脏交感神经支配术的统一标准，使术者能及时判断去神经是否成功。

5 未来展望

首先，尚不能因HTN-3研究的阴性结果彻底否定去肾脏交感神经支配术，未来仍需进行更大样本、更长随访时间的多中心随机双盲假手术对照研究。

其次，目前评估去肾脏交感神经支配术的研究对象仅局限于难治性高血压患者，故尚需研究射频消融术预防高血压及治疗其他类型高血压，如程度较轻的原发性高血压或继发性高血压（继发于肾脏损害或内分泌疾病）的效果[27]。

最后，射频消融术去除肾脏交感神经的效果已被广泛评估，今后也应评估其他可完成去神经支配的方法，如超声、微波、激光和机器人手术治疗高血压的有效性及安全性[28]。

6 总结

去肾脏交感神经支配术可能是治疗难治性高血压的有效手段[29]。HTN-1和HTN-2研究表明，经导管射频消融术治疗难治性高血压是有效并且安全的，但HTN-3研究发现其与假手术降压效果无统计学差异，表明手术降压效果可能部分源于偏倚。相关研究仍处于早期阶段，未来仍需更大样本、更长期的临床试验评估其降压效果及长期安全性。

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Research progress in renal denervation for the treatment of hypertension

Hypertension； Renal denervation

国家自然科学基金（项目编号：81300169）；国家自然科学基金（项目编号：81270289）

作者单位：610041 四川省成都市，四川大学华西医院心内科

饶莉，E-mail：lrlz1989@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．04．001

R544.1

A

1672-5301（2015）04-0289－04

2015-01-26）