糖皮质激素性骨质疏松致病机制最新研究进展

刘盛业　付勤

糖皮质激素性骨质疏松致病机制最新研究进展

刘盛业付勤

糖皮质激素类；骨质疏松；成骨细胞

糖皮质激素 （glucocorticoid，GC）在临床医疗中广泛被使用，主要表现其在免疫抑制、抗炎症反应、抗休克、解除支气管痉挛哮喘等疾病的药理学作用［1］。长期或者高剂量使用 GC 会导致一些不良反应，如：肌肉骨组织紊乱，如骨质疏松症、骨坏死、肌病、肌肉减少症等以及代谢作用导致的葡萄糖耐受不良、糖尿病、血脂异常、脂肪异常增长等疾病［2］。这些副作用已经成为临床治疗棘手的问题。

其中 GC 诱导性骨质疏松症 （glucocorticoid osteoporosis，GIO）已成为如今热议的话题［3］。其作为最常见的继发性骨质疏松，即使每日使用低至 2.5 mg 泼尼松龙治疗也会增加骨质疏松性骨折的风险［4］，吸入性 GC 治疗也与骨量流失极为相关，在高剂量的情况下易造成系统性副作用如骨质减少、骨质疏松最终骨坏死。多项报告显示［5］，运用 GC 治疗数周后，骨量开始逐渐流失，最初数个月内的骨量丢失迅速，每年达 5%～15%，而长期接受 GC 治疗（至少 1 年）的患者骨质疏松发生率高达 30%～50%。伴随其发生的将是骨质疏松性骨折的发生，最常发生于脊柱椎体、股骨近端和肋骨等部位。尽管临床实践中人们对 GIO的防范意识有所增加，但是对其所带来的副作用灾难性的损害还有所欠缺，对其致病机制以及防治方法的了解还有所不足。在此笔者对 GC 在骨组织生理以及病理学方面的作用机制研究的新进展，GC 性骨质疏松的防治策略概述如下。

一、内源性 GC 的生理作用

GC 作用信号传导在调控骨组织细胞的分化、增殖与凋亡过程中至关重要［6］。生理水平的 GC 可以调节电解质、体液稳态和免疫应激反应等，对于组织的生长发育是必要的，GC 受体 （GR）广泛缺失的小鼠导致出生后早期死亡［7］，细胞特异性 GC 信号的缺失导致了对 GC 在骨组织生理作用的中断。GR 表达水平和配体结合的亲和性可以影响 GC 在组织中发挥的作用。GR 配体复合体通过两种方式调控相关靶基因：transactivation 与 transrepression，即反式激活与反式抑制作用［8］。反式激活是指在 GR 靶基因的调控序列中 GR 单二聚体与 GC 反应元件 （GREs）结合，促进基因的转录与表达。而反式抑制则是指其它转录因子的抑制作用，如激活蛋白 1 （AP-1）或 NF-κB。两种方式相互作用调节 GC 信号通路，但是对其具体分子机制的了解还有待深入研究。

研究称小鼠成骨细胞靶向 GR 的缺失导致骨组织总体积下降，通过靶向使 11β- 二型羟化类固醇脱氢酶 （11β-HSD2）过表达，使成熟成骨细胞和骨细胞 GC 信号的失活，导致皮质骨和小梁骨骨量下降，这些动物实验结果说明内源性 GC 信号在骨组织骨量积累和骨发育中发挥重要作用［9］，同时 GC 信号传导可抑制 11β- 二型羟化类固醇脱氢酶 （11β-HSD1）的表达抑制其对成骨细胞的正向作用［10］。有研究报道靶向敲除成骨细胞 GR 或 HSD2 转基因小鼠矿化结节形成数量极少，说明在生理浓度下，GC通过直接作用于细胞调节成骨细胞的分化，并且刺激成骨细胞分泌 Wnt 信号通路相关蛋白激活经典 Wnt 信号通路，其中 Wnt 7b、Wnt 9a 和 Wnt 10b mRNA 也发挥了重要作用［11］，使 β-catenin 蛋白聚集以及 runt 相关转录因子 2（RUNX2）等成骨细胞分化相关因子上调进而调控间充质干细胞 （MSC）的分化，使多能干细胞成骨分化［12］。GC 下调 Wnt 信号通路抑制因子分泌卷曲相关蛋白 1 （sFRP1），进而促进 MSC 中 Wnt 信号通路级联反应。同时旁分泌Wnt 信号通路通过诱导金属蛋白酶 14 （MMP14）的表达，使细胞外基质降解，影响软骨组织改建和骨化［13］。GC 的存在也可表现在 CCAAT 增强子连接蛋白 （C / EBPα）CpG位点的低甲基化状态，组蛋白 3 和 4 的乙酰化，调控 MSC成骨或成脂分化的平衡。

由此可见，内源性生理浓度 GC 不仅驱动间充质干细胞成骨分化、降低成软骨及成脂分化，同时促进膜内成骨，进而增加小梁骨和骨量的增加。

二、外源性 GC 生理作用

与内源性 GC 的作用不同，接受治疗剂量 GC 治疗的患者，第 1 年骨质流失可达 12%，之后每年以 2%～3%的速度骨量继续下降，骨密度也明显减低［14］，椎体、肋骨骨折等相应并发症的几率也随之攀升。有报道指出即使小剂量 GC 会对骨组织造成有害的影响，而每日剂量＞7.5 mg 的泼尼松龙的治疗则可以显著引起骨质流失，增加骨质疏松性骨折的风险［15］。当停止 GC 治疗后几年，骨折风险逐渐下降到原水平，由此可知 GC 不仅能使骨密度下降，而且能逆转骨组织质量从而影响骨健康。最近 Shuai等指出局部 ACE，Ang II，AT1R 和 AT2R mRNA 水平降低与 GIO 相关，同时也有学者报道，GC 通过 AngII 通路引发 SOST 基因表达致 GIO，这种通路可被培哚普利等药物抑制改善骨质疏松进程，显示 GC 诱导的骨密度 （bone mineral density，BMD）的改变与血管紧张素肾素系统存在密切的关系［16］，同时 GC 还可通过参与免疫系统，作用于T 和 B 淋巴细胞，进而参与骨的重建，其具体作用机制还有待深入探究［17］。

1. GC 参与的代谢作用：GC 可以通过一些间接途径致骨质疏松，如降低小肠钙离子吸收，增加肾脏钙离子清除率［18-19］，导致负钙平衡促进继发性甲状旁腺功能亢进，影响骨的矿化。GC 还可以通过直接或间接途径拮抗性腺功能，抑制性腺激素、GH 和 IGF-1 的骨形成作用［20-21］。最近有学者指出［22］：GC 导致近端肌病和肌无力也可使骨强度下降，降低了平衡能力，容易发生摔倒最终增加骨折的风险。虽然以上作用导致骨质的流失，但是最主要的还是其对骨组织细胞直接作用，在 GIO 的小鼠中骨髓间充质干细胞的增殖、成骨分化能力均下降，同时成骨分化诱导活性因子和肾 Klotho mRNA 表达下降，GC 也可直接对成骨细胞、骨细胞和破骨细胞产生作用。有研究称 β 蜕皮激素（βEcd）通过增加细胞自噬抑制 GC 对骨基质细胞的作用，表明 GIO 与细胞自噬存在相应关系，这也为逆转 GIO 提供了新的靶点。

2. GC 对成骨细胞的作用：GC 导致骨质疏松表现在对成骨细胞的作用上，有文献证实可以同时抑制成骨细胞分化和功能并且诱导其凋亡，进而导致对骨组织发育强大的抑制作用［23］。对其分子机制的探究也成为相关领域的热点方向，在治疗剂量或者高浓度的 GCs 水平下，GC可抑制 Wnt 相关转录因子的合成与释放，下调 β-catenin蛋白与 RUNX2 蛋白的转录因子的表达，导致下游通路传递失效。同时高水平的 GCs 通过糖原合成酶激酶 3β（GSK-3β）泛素化功能和蛋白酶 β-catenin 蛋白增强了其降解作用，这些 GC 诱导的可溶性拮抗因子致使 MSC 成骨分化下降。与此同时大剂量的 GCs 也增加了过氧化物增殖物激活受体 （PPARγ），促进 MSC 的成脂分化，但其具体作用机制还有待进一步研究［13，24］。另一方面，骨生成蛋白BMP-2 作为成骨分化重要调节因子［25］，在 GC 的影响下，其下游信号被抑制，干预成骨分化的过程。最近有研究指出，单 GC-GR 复合体可很大程度上损伤成骨细胞分化，妨碍促炎转录因子 AP-1 和抑制白介素 11 （IL-11）的转录［26］，也导致 BMP-2 信号的失活。以上作用最终导致MSC 的成骨分化的障碍，通过反式抑制作用使胶原和骨钙蛋白等成骨分泌蛋白的减少。

GC 还可以对成骨细胞周期发挥作用，中断细胞的生理进程。使用地塞米松降低细胞周期蛋白 D2 和 A［26］，增加周期蛋白依赖性激酶抑制剂 1B，同时也增加双特异性磷酸酶 1 （DUSP1），提高剂量也会下调淋巴样增强结合因子 1 和转录因子 7 （LEF / TCF）表达，抑制经典 Wnt 信号通路的下传，抑制 G1 期向 S 期的转化，中断细胞周期，抑制骨发育［27］。

GCs 还可通过诱导成骨细胞凋亡，有报道指出：地塞米松给药后增加成骨细胞 Bcl-2 家族的促凋亡因子 Bim与 Bak 表达，而敲除 Bim 可显著降低 GC 诱导的细胞凋亡［28-29］。另外，GC 通过下调 β1- 整合素而诱导细胞与基质的分离最终导致细胞死亡。还有学者认为：GC 还与活性氧 （ROS）有关，激活 JNK 通路，也可以抑制 Nrf2 通路下调下游 HO1 与 NQO1 效应蛋白，进而诱导成骨细胞凋亡，这种作用可被吲哚 -3- 甲醇逆转，也可被一些植物化学物质逆转，如萝卜硫素［30-31］。细胞内质网应激作用也会增加 ROS，抑制 Eif2α 去磷酸化进而促进成骨细胞与骨细胞凋亡［32］。程序性坏死抑制剂 Necrostatin-1 可以加速 GIO中骨生成［33］。而纤溶酶原激活物抑制因子 1 （PAI-1）恰恰可以抑制成骨细胞的凋亡而促进 GIO 骨的流失。同样，Cbfa1 是成骨细胞充当保护角色的转录因子，地塞米松的使用可以降低 Cbfa1 mRNA 的表达，加速的 ROS 对骨组织破坏作用［34］。

综上所述，超出生理浓度的 GCs 通过抑制成骨细胞分化和功能以及诱导其凋亡，打破骨生成与骨吸收的平衡稳态，降低骨量，增加骨折风险。

3. GC 对骨细胞的作用：骨细胞是骨组织中数量最多的细胞种类，占总体细胞数量的 90%～95%，GC 对骨细胞的作用主要体现在对骨强度的影响下，降低内膜骨血管生成和降低骨陷窝微管系统的血运，促进骨细胞的死亡，组织坏死，这也恰恰表明 GIO 与其它骨质疏松最大特点是造成骨坏死，最常发生于股骨颈［35］。GC 导致骨重建功能减退，骨微损伤后修复能力下降，骨脆性增加，易发生骨折和骨坏死。

在高浓度的 GCs 作用下，细胞内自噬体的形成创造了一个对于细胞的毒性环境。通过自噬的作用骨细胞修复细胞损伤，导致细胞死亡。同 GC 诱导成骨细胞凋亡相似的作用机制，GC 诱导的促凋亡激酶 Pyk2 和 JNK 的活化，进入活性氧诱导的细胞凋亡程序［36］。Liu 等［37］指出钙结合蛋白 D28k 可以抑制 GC 诱导的骨细胞和成骨细胞凋亡，并且增加 ERK1、2 的磷酸化，说明 GC 致骨质疏松与骨组织细胞的凋亡机制相关。

由此可见，GC 对骨细胞的作用不仅体现在对细胞活性的抑制，同时也反映出对骨陷窝微管等骨组织结构方面的影响。

4. GC 对破骨细胞的作用：骨细胞是惟一发挥骨吸收作用的细胞［38］。GC 治疗人或动物的将会出现早期骨吸收的一过性增强，这是由于 GC 诱导的破骨细胞数量以及活性的上升［39］。这是基于 GCs 刺激 RANKL 的产生，同时使 RANKL 诱饵受体骨保护素 （OPG）的下降。RANKL 作用在破骨细胞前体细胞表面 RANK 结合，诱导其向成熟的破骨细胞分化，继而参与骨的吸收与改建。同时 GC 刺激集落刺激因子的产生促进破骨细胞分化，也有文献指出骨细胞凋亡的细胞体本身也促进了破骨细胞的生成［40］，GC抑制了破骨前体细胞的增生，但其具体作用机制还有待深入研究和讨论。近期 Shi 等［41］指出：GC 下调 microRNA-17-92a 和 microRNA-17 / 20a 促进成骨细胞源性 RANKL的表达，与破骨前体细胞共培养后可促进其向成熟破骨细胞分化，这也标志着 mRNA 局部靶向治疗与 GIO 进一步强烈相关性。

总之，在长期的外源性 GC 的作用下，GC 诱导了破骨细胞的生成，并且延长其寿命，加速了骨吸收作用，对骨组织结构框架产生破坏作用。

三、GIO 的治疗进展及展望

GIO 引起的严重后果不容忽视，其早期症状却较为隐匿，多数患者仅出现酸痛乏力等症状，加重后出现骨骼疼痛，在轻微损伤后发生脊柱、髋部、肋骨或长骨的骨折。因此，有效防治 GIO 是现代医学亟待解决的重要问题。在改善生活习惯如戒烟、限制酒等方式的基础上，补充维生素 D，新版指南推荐预防和治疗 GIO 的药物包括：阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠、特立帕肽。也有资料显示：其它药物如羟乙膦酸钠、降钙素、雄激素、雷洛昔芬、雷尼酸锶等可能有效［42］，但还需要大样本和高质量的文献支持。

综上所述，GIO 是严重影响生命质量的一大不良因素，对于 GIO 的防治还要对其致病机理进行探究，随着研究的不断加深，其分子水平以及基因水平，或表观遗传学等方面的致病机制将逐渐明朗，为逆转 GIO 提供新的治疗靶点，为积极预防和治疗 GIO 提供确切依据。

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（本文编辑：李贵存）

Recent advances in the glucocorticoid-induced osteoporosis

LIU Sheng-ye， FU Qin. Shengjing Hospital Affliated to China Medical University， Shenyang， Liaoning， 110004， PRC

FU Qin， Email：fuq@sj-hospital.org

Glucocorticoid is widely used in anti-infammatory and immune-modulatory drugs while its related side effects shouldn't allow to be neglected， such as osteoporosis， diabetes， and obesity. Clinical applications of it has also been greatly restricted. Improvement of results of these unnecessary outcomes also become the main challenge of medical work. To explore the pathogenetic mechanisms of glucocorticoid-induced osteoporosis （GIO）and its effects on bone and mineral metabolism are of crucial importance. Endogenous glucocorticoid of physiological-concentration is not only a key regulating factor for differentiation of mesenchymal stem cells and bone development， but also involved in regulating calcium handling by kidney and gastrointestinal tract. As supra-physiological concentration，it acts as a “double-edged sword” role， taking unfavorable effect in the same tissue. Over the years there has been a controversial paradox about GIO mechanism for the anabolic and catabolism of glucocorticoid， which needs to be further in-depth studied. This paper reviews highlighted recent advances on physiology and pathology of glucocorticoid for bone metabolism， and to provide new strategies for prophylaxis and treatment of GIO.

Glucocorticoids；Osteoporosis；Osteoblasts

10.3969/j.issn.2095-252X.2015.11.011

R681， R965

110004沈阳，中国医科大学附属盛京医院

付勤，Email： fuq@sj-hospital.org

2015-04-09）