卒中一级预防指南：美国心脏协会/美国卒中协会致医疗专业者的声明（第八部分）

译者：徐胜媛，宋哲，王力锋，石瑩心，许保磊，毕齐

4 尚未充分证实的危险因素或潜在的可改变的危险因素

4.1 偏头痛

已经证明年轻女性中偏头痛与卒中的相关性，特别是先兆偏头痛。一项纳入21个研究的荟萃分析（其中13项病例对照和

8项队列研究）报道总体汇集相对危险度（risk reduction，RR）为2.04[95%可信区间（confidence interval，CI）1.72～2.43]。在偏头痛与缺血性卒中发生的相关性比较中，先兆偏头痛[7项研究的总体校准比值比（odds

ratio，OR）值为2.51，95%CI 1.52～4.14]比非先兆偏头痛（6项研究的总体校准OR值为1.29，95%CI 0.81～2.06）具有更大的风险。另一项纳入9项研究的荟萃分析（其中6项病例对照和3项队列研究）报道所有类型偏头痛与缺血性卒中的总体RR为1.73（95%CI 1.31～2.29）。这项研究也发现，先兆偏头痛（RR 2.16，95%CI 1.53～3.03）比非先兆偏头痛（RR 1.23，95%CI 0.90～1.69；先兆偏头疼数据回归，P=0.02）的卒中风险显著升高。此外，这个显著升高风险仅在女性患者中（RR 2.08，95%CI 1.13～3.84），男性则无显著差别（RR 1.37，95%CI 0.89～2.11）。年龄＜45岁的患者，尤其是女性（RR 3.65，95%CI 2.21～6.04）、吸烟（RR 9.03，95%CI 4.22～19.34）以及口服避孕药（RR 7.02，95%CI 1.51～32.68）进一步增加了卒中发生的风险。这2个荟萃分析都与之前的研究相一致。口服避孕药以外的其他避孕方式，可能降低患有偏头痛女性的卒中风险，但避孕方式的改变必须在保证总体健康的前提下进行。

女性健康研究将年龄大于等于45岁且无心血管疾病的女性一级预防试验纳入研究，进一步明确卒中与女性偏头痛之间的关联。平均随访11.9年，调整多变量后分析发现，发作频率高的偏头痛（大于每周一次）与缺血性卒中的相关性增加，而发作频率低的并无这一现象[危险比（harzard ratio，HR）2.77，95%CI 1.03～7.46]。当把先兆偏头痛状态考虑在内，只有在先兆偏头痛组发作频率与卒中关联性显著增加（HR 4.25，95%CI 1.36～13.29）。由此分析，频繁的先兆偏头痛发作增加缺血性卒中的风险。然而，谨慎地解读这些结果还是必要的，因为这些亚组分析的样本量很小。在女性健康研究中进行的一项单独分析，发现无恶心/呕吐症状的先兆偏头痛（HR 3.27，95%CI 1.93～5.51）与缺血性卒中的关联性比有恶心呕吐症状的（HR 0.91，95%CI 0.43～1.93）更明显。总的来说，女性健康研究发现，高发作频率的先兆偏头痛患者增加缺血性卒中的风险，而这一特征在无恶心呕吐症状的非典型偏头痛患者群体更加突出。

女性健康研究还研究了偏头痛和脑出血之间的关联性。虽然与无偏头痛病史群体相比曾有偏头痛病史的患者并未增加脑出血的风险（HR 0.98，95%CI 0.56～1.71），但是频繁发作的女性先兆偏头痛增加脑出血的风险（HR 2.25，95%CI 1.11～4.54），经年龄校正后明显增加脑出血风险（HR 2.78，95%CI 1.09～7.07）和致命事件发生（HR 3.56，95%CI 1.23～10.31）。根据这项研究结果推算，平均每年每1000例女性先兆偏头痛患者就会有4例出现脑出血。频繁发作的非先兆偏头痛女性患者，并不增加脑出血的风险。先兆偏头痛女性患者增加脑出血的风险，而非先兆偏头痛并不增加，这类似于我们发现的偏头痛与增加缺血性卒中风险之间的关系。

冰岛-雷克雅未克的一项基于人群的队列研究研究了中年时期偏头痛与老年梗死样损害之间的关系。经过多变量调整，有先兆的中年偏头痛具有更高的老年梗死样损害风险（OR 1.4，95%CI 1.1～1.8）。这一现象在先兆偏头痛女性患者（OR 1.9，95%CI 1.4～2.6）小脑损害的关系中尤其显著，而在男性患者（OR 1.0，95%CI 0.6～1.8）中无明显关系。无先兆偏头痛及无偏头痛病史者无风险增加。因此，与女性健康研究中发现的先兆偏头痛女性缺血性卒中的危险因素相似，在这项冰岛人群研究中，根据头磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）所见，先兆偏头痛女性具有更高的老年缺血性卒中损害风险；然而，这一关系并未存在于男性、无先兆偏头痛患者及无偏头痛史者。总而言之，这项冰岛研究与此前的研究结果一致，包括一项流行病学风险分析研究—偏头痛脑部异常的磁共振成像研究（MRI-Cerebral Abnormalities in Migraine，MRI-CAMERA），该研究发现基于MRI检查，有先兆偏头痛者后循环亚临床脑梗死患病率更高（OR 13.7，95%CI 1.7～112），而女性偏头痛患者为脑白质损害的独立危险因素（OR 2.1，95%CI 1.0～4.1）。目前偏头痛与脑损害之间关系的机制尚不清楚。在一项基于磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）的队列研究中发现Willis环的解剖变异与无先兆偏头痛（OR 2.4，95%CI 1.5～3.9）及有先兆偏头痛（OR 3.2，95%CI 1.6～4.1）均有显著关系。单侧后循环变异基底动脉发育不全只与先兆偏头痛显著相关（OR 9.2，95%CI 2.3～37.2）。然而，Willis环变异与MRI所示缺血性损害（OR 1.5，95%CI 0.68～1.94）或幕下腔隙性病变（OR 1.58，95%CI 0.48～5.24）之间无明显相关。偏头痛患者这些血管解剖变异与缺血性卒中之间的关系还不明确。

偏头痛曾被认为是一种脑血管相关的疾病，而最近的试验和临床数据表明它可能是由于多种致病因素之间复杂的相互作用所致。这些因素可能包括皮质兴奋性失衡、皮质传播抑制、脑膜炎症以及三叉神经血管系统的激活。但是导致偏头痛患者卒中风险增加的因素仍不明了。临床流行病学研究已经提出了一些机制。在一项选取＜55岁患者的前瞻性研究中发现，与无偏头痛组比较，高凝状态在偏头痛患者中更常见（38.6% vs 16.4%，P＜0.01）。多变量分析显示无先兆偏头痛患者诊断高凝状态的风险增加2.88倍，但是在＜50岁的脑梗死组只有先兆偏头痛与高凝状态独立相关（OR 6.81，95%CI 1.01～45.79）。青年女性卒中预防研究报告指出，那些可能患有偏头痛以及有视觉先兆者缺血性卒中风险增加50%（OR 1.5，95%CI 1.1～2.0）。女性健康研究队列中对血管紧张素转化缺失/插入多态性偏头痛以及脑血管病（包括缺血性卒中）之间的相互关系进行了研究。有先兆偏头痛患者中仅有携带DD（RR 2.10，95%CI 1.22～3.59）和DI（RR 2.31，95%CI 1.52～3.51）基因患者脑血管病风险明显增加，这一结果表明DD/DI基因可能在这些复杂联系中起作用，至少是它的一个标志。但由于样本量较少，更进一步的研究是必要的。

可能关于偏头痛和卒中之间潜在联系机制最重点研究的是偏头痛和卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）之间的关系。最初的研究发现PFO在罹患隐源性卒中和偏头痛的青年患者中更常见，特别是那些有先兆偏头痛患者。推测PFO与偏头痛之间可能的关系包括：流经PFO的微栓子导致脑缺血因此引发偏头痛。应用STARFlex技术干预偏头痛试验是一项随机、双盲、对照试验，PFO封堵对于终止偏头痛无益（首要结论3/74 vs 3/73，P=0.51）。关于这一实验结果有很多争议，而这一试验并未设计用于评估先兆偏头痛患者卒中的一级预防。另外，目前一项以大规模老年人群为基础、基于医院病例-对照的研究发现偏头痛与PFO之间缺乏联系。近期的一项荟萃分析对于PFO是否在偏头痛中起作用产生了怀疑。

根据偏头痛患者卒中的一级预防，阿司匹林降低缺血性卒中风险（RR 0.76，95%CI 0.63～0.93），但在女性健康研究中并不能减少其他临床动脉粥样硬化血栓形成终点事件。亚组分析显示阿司匹林对缺血性卒中的保护性作用对偏头痛及无偏头痛女性作用相同。但是有先兆偏头痛女性患者心肌梗死风险增加，尤其是有吸烟史或高血压史的女性患者。由于样本量小这一亚组风险增高的临床意义并不明确。

偏头痛：总结及差距

偏头痛，特别是有先兆偏头痛，与小于55岁的女性卒中相关，但是这两者之间的联系机制尚不清楚，男性偏头痛与卒中风险并无明显关系。随机试验关于偏头痛预防降低卒中风险的证据尚不足。偏头痛患者MRI所示深部白质损害以及其他梗死样损害的意义尚不清楚。目前对于偏头痛尚无已证实的一级预防措施。因为缺乏控制良好的试验显示获益，PFO封堵作为治疗偏头痛以及一级或二级预防卒中的作用仍有争议。

偏头痛：建议

（1）强烈建议有先兆头痛女性患者戒烟（Ⅰ级推荐，B级证据）。

（2）活动性先兆偏头痛女性患者可以考虑更换口服避孕药，尤其是那些包含雌激素的药物（Ⅱb级推荐，B级证据）。

（3）减少偏头痛发作频率的治疗对于减少卒中风险可能是合理的（Ⅱb级推荐，C级证据）。

（4）PFO封堵未显示可以预防偏头痛患者发生卒中的作用（Ⅲ级推荐，B级证据）。

4.2 代谢综合征

国家胆固醇教育项目首次将代谢综合征定义为具有以下条件≥3项：（1）腹型肥胖-男性腰围>102 cm，女性腰围>88 cm；（2）甘油三酯≥150 mg/dl；（3）男性高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）＜40 mg/dl，女性HDL＜50 mg/dl；（4）血压≥130/85 mmHg；（5）空腹血糖≥110 mg/dl。2004年公布了改良的空腹血糖标准。随后国际糖尿病组织改良定义包括：男性腰围>88 cm，女性腰围>80 cm，同时具有另一项国家胆固醇教育项目中的2项标准。2009年提出了一项统一的定义，除了腰围其他条件均使用相同的标准，因为对于腰围与CVD的关系还需要进一步的证据。在这期间，定义工作组建议根据国家或地区降低腰围标准。因此由于世界不同地区腰围与脑血管病和糖尿病的发病风险不同，国家胆固醇教育项目、国际糖尿病组织（International Diabetes Foundation，IDF）以及统一定义都制订了根据民族/种族/地理改良的腰围标准。肥胖以及久坐的生活习惯，另外还有其他遗传或获得性因素，似乎相互作用导致了代谢综合征。综合征的筛选不需要常规的物理或血液检测。

单独讨论肥胖，它是代谢综合征的一项重要成分，与主要的健康风险（例如糖尿病、高血压以及血脂异常）、较差的健康状态、最终降低预期寿命相关。代谢综合征的外周性肥胖特征与胰岛素抵抗、炎症反应、糖尿病以及其他代谢和心血管紊乱相关。外周性肥胖通过促进密集的脂类分解、释放脂肪酸进入内脏循环导致胰岛素抵抗。瘦素、纤溶酶原激活物抑制剂-1、肿瘤坏死因子-a以及其他炎症因子，另外还有脂肪细胞产生、释放脂联素减少，都参与了这一病理生理过程。

代谢综合征在美国非常常见。使用代谢综合征的统一定义分析来源于国家健康与营养调查（2003～2006）的数据，3461例大于20岁的参与者，男性腰围均≥102 cm，女性腰围均≥88 cm，经年龄调整后全部人群代谢综合征患病率为34.3%，男性为36.1%，女性为32.4%。使用IDF民族或种族特定腰围标准，年龄调整后所有参与人群的患病率为38.5%，男性为41.9%，女性为35.0%。患病率随年龄增长，60～69岁亚组患病率最高。黑人男性比白人或密歇根美国男性患病率低，白人女性比黑人或密歇根美国女性患病率低。主要是由于强制性使用IDF更低的腰围标准，IDF定义导致对全组人口患病率有过高的评估，特别是密歇根美国男性。

高胰岛素血症或胰岛素抵抗是代谢综合征的一个重要标志，然而，关于葡萄糖不耐受和卒中风险之间的关系的结果相互矛盾。来自于21个不同国家的共18 990例男性和女性经筛选进入评估雷米普利和罗格列酮减少糖尿病发病率的试验，其中8000例受试者血糖正常，8247例空腹血糖受损或糖耐量受损，2563例诊断为新发2型糖尿病。640例空腹血糖增加18 mg/dl或口服糖耐量试验2 h血糖增加45 mg/dl的受试者与心血管事件相关，包括卒中和死亡（HR 1.17，95%CI 1.13～1.22）。代谢综合征其他各项成分与卒中风险的关系，包括升高血压，在本指南其他章节进行回顾讨论。

代谢综合征是脑血管病和血管性死亡的预测因素，但是，这一危险因素似乎并未大于综合征各项成分的总和。同样缺乏代谢综合征和卒中的更强的预测能力。这一关系的缺乏可能是由于样本量小或是卒中事件少。在全国健康和营养调查的10 357例对象中，自我报告卒中病史者（43.5%）较无卒中或心肌梗死病史者（22.8%，P≤0.001）代谢综合征发病率更高。无论种族裔群及性别，代谢综合征与卒中病史独立相关（OR 2.16，95%CI 0.48～3.16）。代谢综合征和卒中的关系在其他人群中得到证实，包括那些包含更多老年受试对象的人群，同时代谢综合征的发病率在有非出血性卒中病史患者中显著增高，但在韩国自发性脑出血患者中亦显著增高。在以往的试验中，缺血性卒中与代谢综合征的关系调整后RR值范围为2.10～2.47，已报告的HR高达5.15。这一预测能力似乎并未受到所使用的代谢综合征定义的影响，在性别、年龄或族裔群体上也未显示明显变化。然而，在通过强化降低胆固醇水平预防卒中试验中，642例患有代谢综合征以及卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）病史的患者其卒中风险并未增加。虽然很多试验采用1种以上的代谢综合征定义来评估卒中风险，但是统一定义对于建立联系可能更优越。

目前尚无临床试验数据表明治疗对于代谢综合征患者的心血管疾病的发病率和死亡率的影响。预防应用他汀类药物的理由：评价瑞舒伐他汀干预（justification for the use of statins in prevention，JUPITER）研究，选取了17 802例低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平＜130 mg/dl且超敏C反应蛋白（high sensitivity C-Reactive Protein，hs-CRP）水平≥2.0 mg/L的健康男性女性，随机接受20 mg Qd瑞舒伐他汀或安慰剂，主要随访心血管事件发生率，事件包括心肌梗死、卒中、动脉重建术、不稳定心绞痛导致的入院或死亡。其中，主要心血管终点事件发生率减少0.56（95%CI 0.46～0.69），心肌梗死减少0.46（95%CI 0.30～0.70），卒中减少0.52（95%CI 0.34～0.79）。对于伴或不伴有代谢综合征的患者，心血管事件发生率有类似的减少。

治疗新目标（Treating to New Targets，TNT）研究入选了10 001例有明显临床表现的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者，通过高强度他汀或相对低强度他汀进行治疗，使LDL-C水平下降到100 mg/dl以下，结果发现，相对于低强度他汀，高强度他汀使患者的卒中和心血管事件发生率多下降了20%至25%。所有患者中有5584例代谢综合征患者，他们也被随机给予高或低剂量他汀治疗，与预期一致，高剂量他汀获得了更大的LDL-C下降（治疗3个月，高低剂量组分别下降到73 mg/dl和99 mg/dl）。无论如何分组，代谢综合征患者的心血管事件发生率（11.3%）均高于无代谢综合征的患者（8.0%，HR 1.44，95%CI 1.26～1.64，P＜0.0001）。平均随访4.9年，低剂量组和高剂量组他汀患者心血管事件发生率分别为13%和9.5%（HR 0.71，95%CI 0.61～0.84 P＜0.0001），心血管事件发生率减少26%（HR 0.74，95%CI 0.59～0.93，P=0.011）。

代谢综合征：总结与不足

代谢综合征是缺血性卒中的独立危险因素，应给予适当治疗。根据过往治疗结果发现，代谢综合征患者卒中特定风险似乎更高但仍不确定，同样治疗的作用也不确定。

代谢综合征：治疗建议

推荐控制患者代谢综合征的各个成分，包括生活方式干预（例如，体育锻炼、减重，合理膳食）以及药物干预（例如：降压、降脂、控糖及抗血小板治疗）在本指南的其他章节（请参阅相关部分）。

（摘译自：http：//stroke.ahajournals.org/content/early/2014/10/28/STR.0000000000000046）

（未完待续）