卒中相关的粥样硬化易损斑块的病理与分布特点研究进展

管懋彬，赵锡海，杜芳，李澄

卒中以其高发病率、高死亡率、高致残率等特点，给人类健康造成极大威胁，现已成为我国居民的首位致死性疾病[1]。多数学者认为，颅内、外动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）易损斑块破裂所引发的血栓栓塞，是缺血性卒中的主要原因之一[2-3]。此外，有学者发现，严重的主动脉弓AS斑块与隐源性缺血性卒中关系密切[4]。了解卒中相关的AS易损斑块的病理学特征和分布规律，对于卒中的病因学预防、诊断和治疗具有重要的意义。大量研究表明，AS易损斑块的病理学特征在颅内、外颈动脉和主动脉弓存在一定的差异，其发生率在不同种族的人群中亦有一定的特点。本文将对发生于颅内、外动脉包括主动脉弓等处的易损斑块的病理学特征、分布规律和种族差异性进行综述。

1 动脉粥样硬化易损斑块的病理学特征

人们对于AS易损斑块的认识主要来自于对冠状动脉血管床的研究。AS易损斑块主要表现为：斑块内出血（intraplaque hemorrhage，IPH），纤维帽破裂（fibrous cap rupture，FCR），大脂质核（lipid-rich necrotic core，LRNC）薄纤维帽，炎症反应或新生血管化，以及突向管腔内的钙化小结等[5]。

大量研究表明，颈动脉AS易损斑块的病理学特征与心脑血管事件的发生密切相关。1996年，Carr等通过比较54例症状性和无症状颈动脉AS斑块的病理学特征发现，症状性颈动脉斑块的FCR（74%vs32%，P=0.004）、薄纤维帽（95%vs48%，P=0.003）、IPH（84%vs56%，P=0.06）和纤维帽内泡沫细胞浸润（84%vs44%，P=0.006）的发生率均明显高于无症状性颈动脉斑块[6]。1年后，Bassiouny等[7]做了类似的研究并发现，与无症状颈动脉斑块相比，症状性斑块的FCR或溃疡更常见（32%vs20%）、LRNC的位置更靠近管腔［（0.27±0.3）mmvs（0.5±0.5）mm，P＜0.01）］、纤维帽内的巨噬细胞数量更多［（1114±1104）vs（385±622），P＜0.01］。随后，Spagnoli等[8]进一步研究显示，缺血性卒中、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）和无症状患者的颈动脉AS斑块的FCR的发生率分别为74%、35.2%和14.6%（P＜0.01）。上述研究结果表明，症状性颈动脉AS斑块的易损成分（例如IPH、FCR）的发生率明显高于无症状颈动脉斑块，并且缺血性卒中患者易损斑块成分的发生率明显高于TIA患者。

颅内AS易损斑块的病理学特征与颅外颈动脉相似。一项针对大脑中动脉的尸检研究结果表明，颅内动脉易损斑块的成分特征主要包括LRNC、新生血管化、IPH或斑块内血栓形成等，其中IPH、新生血管及斑块内钙化的发生率分别为21.6%、16.2%和27.9%[9]。另外，Labadzhyan等[10]研究发现，在8例大脑中动脉供血区梗死的患者中，7例存在基底动脉AS病变，其中57%的病灶存在LRNC，43%发生不同程度的炎症反应。说明在颅内AS病变中，基底动脉有可能是最好发的部位，并以LRNC和炎症反应为主。

多项研究表明，严重的主动脉弓AS复杂斑块的主要病理学特征包括斑块厚度≥4 mm、斑块突向管腔、管腔内可移动成分及溃疡斑块等[11]。部分学者研究证实，主动脉弓复杂斑块对卒中事件的发生具有一定的预测价值，尤其是不明原因的卒中[12]。一项尸检研究显示，溃疡性主动脉弓斑块在不明原因和明确病因的卒中患者中的发生率分别为61%和22%（P＜0.01）[13]。近年来有学者认为[14]，密集的二尖瓣环钙化可能是主动脉粥样硬化复杂斑块的预测指标，并与主动脉复杂斑块的高发生率有关。

2 动脉粥样硬化病变在不同血管床的发生率

国内外研究表明，卒中相关的AS易损斑块在颅内、外动脉包括主动脉弓等处的分布规律具有一定的种族差异性[15-18]。

2.1 颅内动脉粥样硬化斑块的发生率 在亚洲人群中，卒中相关的颅内AS病变的发生率为26.4%～56.3%[19-25]。1997年，国内学者Huang等[19]通过对96例卒中患者进行多普勒超声研究发现，颅内动脉发生狭窄或闭塞的检出率为51%。2000年，Wong等[20]采用经颅多普勒超声进一步研究发现，卒中患者的颅内AS病变的发生率为37%，闭塞性病变的发生率达49%。随后，Wong在《颅内动脉粥样硬化病变的全球负担》的综述中总结，中国人群卒中患者的颅内AS严重病变（管腔狭窄＞50%）的发生率为33%～50%[21]。国内一项多中心研究——中国颅内动脉粥样硬化病变研究（the Chinese Intracranial Atherosclerosis Study，CICAS）的结果表明，与卒中相关的颅内动脉闭塞性AS病变的发生率为46.6%[22]。在韩国人群中，Lee等[23]和Kim等[24]通过影像学研究发现，卒中患者颅内AS病变的发生率比较高，分别约为56.3%和26.4%。一项针对泰国人群的研究发现，卒中患者颅内AS严重病变的发生率为47%[25]。从以上研究结果可以看出，在亚洲人群的卒中患者中，颅内AS病变的发生率较高，可能是导致缺血性卒中的主要原因。

在欧洲人群中，颅内AS病变亦是卒中的一个主要病因。在一项鹿特丹研究中，学者发现75%的白种人卒中患者存在颅内颈动脉钙化[26]。另一项针对症状性脑血管病患者的计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA）研究结果显示，颅内颈动脉和大脑中动脉狭窄或闭塞性病变的发生率为38.6%[27]。一项基于法国脑血管疾病患者（339例）的尸检研究结果表明，259例脑梗死患者中的62.2%存在颅内AS斑块，主要分布于基底动脉（32.7%）、大脑中动脉（28.9%）、椎动脉（20.6%）和大脑后动脉（9.4%）[18]。该研究提示，基底动脉可能是颅内AS病变的最好发部位。

美国学者对不同种族人群卒中相关的AS病变做了大量的研究。北曼哈顿卒中研究小组发现，白种人、非洲裔和西班牙裔卒中患者的颅内动脉病变发生率分别为1%～9%、6%～17%和11%～15%[15-16]。可以看出，美国白种人颅内AS病变的发生率明显低于黑种人和西班牙裔。不过，也有学者发现，白种人和黑种人的颅内AS病变发生率并无明显差异（分别为24%和22%）[17]。上述研究结果的不同，可能与研究样本的选取或人群地域性差异有关。

2.2 颅外颈动脉粥样硬化斑块发生率 颅外颈动脉具有管径大、位置表浅、手术标本容易获得等特点。因此，国内外学者对颅外AS病变的病理学及影像学研究也更加广泛。

与颅内动脉相比，亚洲人群卒中患者颅外颈动脉AS病变的发生率相对较低，为12.2%～34%。早期国内的多普勒超声研究显示，卒中相关的颅外AS病变发生率为19%[19]。研究表明，卒中患者中仅发生在颅外动脉的AS发生率约为2.3%，同时发生在颅内、外动脉的AS发生率为10%[20]。学者发现，韩国和泰国卒中患者的颅外AS病变发生率分别为12.2%[24]和34%[25]。韩国学者Kim YD等[24]通过影像学［数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）和磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）］研究发现，颅内动脉病变发生率（26.4%），约是颅外动脉（12.2%）的2倍。

欧洲人群颅外颈动脉AS病变的发生率明显低于颅内动脉。法国的一项尸检研究发现，颅外动脉近段AS斑块和管腔狭窄的发生率分别为46.9%和19.8%[28]，而颅内AS斑块和管腔狭窄的发生率则高达62.2%和43.2%[29]。荷兰鹿特丹研究结果发现[26]，白种人颅外动脉钙化（25%）引起卒中的概率明显低于颅内颈动脉钙化（75%）。

一项针对美国多种族人群卒中患者的研究发现，颅外AS病变的发生率在美国白种人为11%，黑种人为8%，西班牙裔为9%[16]，说明美国白种人卒中患者中颅外AS病变的发生率高于黑种人和西班牙裔。另有学者得出了类似的结论，认为美国白种人颅外颈动脉AS病变发生率约为黑种人的2倍，分别为33%和15%[17]。

2.3 主动脉弓动脉粥样硬化斑块的发生率

作为卒中潜在的栓塞来源，主动脉弓的AS病变很有可能是隐源性缺血性卒中的重要病因之一，逐步受到学者们的关注。1990年，Tunick等[4]首次报道了3例急性脑梗死患者的经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）检查结果，发现主动脉弓处有较大的向管腔突出的斑块，很有可能是本次脑血管事件的血栓来源。多项研究表明，卒中患者主动脉弓AS病变的发生率明显高于无症状人群[30]，并且这种斑块的分布存在着一定的种族差异性[18，31-34]。

1996年，Di Tullio等开展的一项多种族混合人群研究发现，卒中患者中较大的主动脉斑块（26%vs13%）和溃疡性或可移动斑块（12%vs5%）的发生率明显高于正常受试组[30]。国内最新研究显示，缺血性卒中患者中主动脉弓AS斑块的发生率为40.6%，其中复杂性斑块占84.8%[31]。

19世纪90年代，荷兰鹿特丹地区的Pop等[32]报道了72例卒中或TIA患者的TEE检查结果，发现主动脉弓AS斑块的发生率高达44.4%。另一项研究结果显示，欧洲白种人主动脉钙化引起卒中的发生率（45%）介于颅内、外动脉钙化（75%vs25%）之间[25]。1992年法国的Amarenco等研究组成员发表的一项尸检研究结果表明，239例卒中患者中，主动脉弓溃疡性斑块的发生率为26%，在隐源性缺血性卒中死亡的患者中该发生率高达61%[18]。

2003年，Vishal Gupta等[33]在美国伯明翰地区开展了一项研究，发现黑种人和白种人的主动脉弓AS斑块的发生率（62.5%vs67.7%）均明显高于升主动脉（11.1%vs14.7%）和降主动脉（50.3%vs58.4%），且白种人比黑种人的斑块发生率更高、斑块负荷更大（斑块厚度4.28 mmvs4.97 mm，P=0.007）。Russo等[34]开展的一项关于主动脉斑块和缺血性卒中风险的研究（Aortic Plaques and Risk of Ischemic Stroke Study，APRIS）发现，缺血性卒中患者的主动脉弓斑块的发生率为62.2%，其中大斑块（厚度≥4 mm）的发生率为23.9%。另有研究报道，卒中患者在未接受华法林或阿司匹林治疗的情况下，大的主动脉斑块可能会增加2年内复发或死亡的风险[35]。因此，了解主动脉AS斑块的发生率及斑块进展的规律，对于卒中复发的预防和治疗起着至关重要的作用。

目前的研究结果表明，卒中与颅内、外动脉包括主动脉弓等处的AS易损斑块密切相关。在亚洲人群、欧洲人群及美国黑种人中，颅内AS易损斑块可能是引起卒中的主要原因，而美国白种人的卒中事件则更可能来源于颅外AS病变。这些差异可能与遗传、地域环境、饮食及生活习惯等因素有关，确切原因还有待学者们进一步研究。

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