症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄的预后分析

周全，佟旭，李欣，曹亦宾

据统计显示[1]，卒中已成为我国居民死亡的第一病因，并且其发病率逐年上升。颅内外大动脉粥样硬化性狭窄是引起缺血性卒中的重要原因之一，不同种族间发生大动脉粥样硬化性狭窄的血管分布不同[2-3]，美国等西方国家多发于颈部血管，而亚洲人、非洲人、西班牙人的狭窄多发于颅内动脉。文献报道，中国和亚洲其他国家的缺血性卒中人群中33%～67%是由于颅内大动脉粥样硬化性狭窄所致，但是目前尚缺乏缺血性卒中住院患者症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄（symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis，sICAS）发生率的横断面研究，而且影响sICAS患者预后的因素也不明确。依据2014年最新支架成形术与积极内科治疗预防颅内狭窄卒中复发的比较研究（Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Arterial Stenosis，SAMMPRIS），长期随访结果提示，颅内动脉狭窄的高危患者强化药物明显优于Wingspan支架[4]。SAMMPRIS之前的研究中[5]，尽管给予强化药物治疗，sICAS患者的1年卒中复发率仍高达12.2%，2年再发卒中风险高达22%～38%，说明sICAS患者容易复发，潜在增加致残性及其他不良预后风险的可能，因此，应该积极寻找评估和预测sICAS人群预后的影响因素，以改善患者的预后结局，提高生活质量。

本研究旨在探讨唐山地区急性缺血性卒中住院患者的颅内动脉狭窄发生率及其预后的影响因素，为本地区缺血性卒中的防治干预提供临床依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象 连续入组2012年12月～2014年2月在唐山工人医院神经内二科住院的缺血性卒中患者，所有患者均经磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）弥散加权像（diffusion-weighted imaging，DWI）证实存在新发梗死灶，均行计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA）检查证实血管病变情况。纳入标准：①缺血性卒中诊断符合2010年中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性卒中诊治指南撰写组编撰的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[6]；②年龄18～80岁；③根据患者症状及查体发现存在局灶性神经功能受累阳性体征，头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）影像学排除脑出血，经DWI影像学证实急性期缺血性卒中（＜7 d），且责任病灶能解释患者所出现的症状、体征；④无既往出血性卒中史的本地区居民。排除标准：心源性脑栓塞（有心房颤动病史或亚急性感染性心内膜炎或心瓣膜病病史）、动静脉畸形、烟雾病、血液系统疾病、动脉炎、动脉夹层及夹层动脉瘤、药物滥用、对造影剂过敏、心功能衰竭、严重肾功能不全及不同意此项检查者。按照血管狭窄部位分为两组：sICAS组108例和非sICAS组123例。

1.2 方法

1.2.1 一般临床资料采集 入院时患者基线资料：性别、年龄、高血压[7]、糖尿病[8]、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高脂血症[9]、高同型半胱氨酸血症（入院次晨空腹血同型半胱氨酸＞15 μmol/L）、吸烟（定义为时间超过5年，包括目前仍吸烟和已戒烟，＞10支/天）、缺血性卒中史，住院治疗方案（单一抗血小板聚集、双联抗血小板聚集、抗凝、溶栓、他汀类药物治疗）、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分。评判sICAS患者短期预后的因素包括：上述入院患者基线资料、血管病变的分布、血管狭窄程度、狭窄数量、住院时长、住院抗栓和他汀类药物治疗。

1.2.2 影像学评估 所有入组患者均行MRI（至少有DWI）检查，结合患者存在局灶性神经系统缺损阳性体征，并以DWI上高信号确定急性脑梗死病灶。CTA采用美国GE公司生产的256层急速多排螺旋计算机断层扫描（computed tomography，CT），头颈联合CTA（主动脉弓上缘达颅顶），后处理技术包括最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）、曲面重建（curve planar reconstruction，CPR）、多平面重建（multiple planar reconstruction，MPR）、容积再现（volume rendering，VR），并结合原始轴位图像对动脉管壁狭窄程度、闭塞等特征进行观察，对管腔狭窄进行定量测量。

图像结果由影像专业副主任医师以上资质人员进行专业判读；根据北美症状性内膜切除试验法[10]计算动脉狭窄程度：狭窄率=（原管腔直径－狭窄处剩余管腔直径）×100%/原管腔直径，对管腔狭窄程度划分轻度狭窄（＜50%）、中度狭窄（51%～69%）、重度狭窄（70%～99%）及闭塞，无论血管狭窄程度＜50%还是＞50%，若该血管最能解释患者症状、体征，并与DWI所示的梗死区域的供血范围一致，即认定为症状性血管病变，若存在串联病变，以血管狭窄更近心端病变程度＞50%定义为症状性血管狭窄病变。

1.2.3 神经功能评分 均由神经科医师进行神经功能评分，入院时评估患者病情严重与否采用NIHSS评分；改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评估6个月预后转归情况，mRS评分≤1分定义为预后良好[11]。

1.2.4 随访 通过门诊和电话进行随访，随访时间为发病6个月，随访患者残障等级程度并登记。

1.3 统计学方法 所有统计分析采用SPSS 17.0软件，计量资料符合正态分布，以表示，不符合正态分布则用中位数和四分位数表示，计数资料用例数（百分率）表示，计数资料采用卡方检验，计量资料采用秩和检验（Mann-Whitney检验）。单因素分析中采用单因素二元Logistic回归分析和多因素Logistic回归分析sICAS患者预后的影响因素，P＜0.05定义为差异有显著性。

2 结果

本研究共入组231例，其中男167例，女64例，平均年龄（56.40±9.72）岁，TIA 20例，脑梗死211例；合并高血压160例（69.2%），糖尿病72例（31.1%），冠状动脉粥样硬化性心脏病28例（12.1%），高脂血症118例（51.1%），高同型半胱氨酸血症55例（23.8%），吸烟60例（26.0%），既往缺血性卒中43例（18.6%）。

缺血性卒中患者中，血管CTA检查无大动脉病变89例，存在不同程度动脉狭窄性病变患者142例，sICAS128例，其中单纯颅内动脉病变95例，单纯颅外动脉病变20例，颅内合并颅外动脉病变13例。sICAS组共108例，sICAS发生率46.8%；非sICAS组123例。231例患者共检测到471支血管存在不同程度病变，其中单支血管病变45支（9.6%），多支血管病变426支（90.4%），sICAS好发部位依次为大脑中动脉66（61.1%）、基底动脉12（11.1%）、颈内动脉颅内段10（9.3%）、大脑后动脉8（7.4%）、椎动脉颅内段8（7.4%）、大脑前动脉4（3.7%）。

sICAS组与非sICAS组基线资料比较发现：两组患者在年龄、入院NIHSS评分、糖尿病、吸烟、住院时长、不同治疗方案（双联抗血小板聚集和抗凝）方面有显著差异。具体来说，与非sICAS比较，sICAS患者的年龄更大、入院NIHSS评分更高、合并糖尿病和吸烟者更多，住院时间更长，抗栓治疗更积极，即：应用双联抗血小板（55.6%vs42.3%）和抗凝治疗（32.4%vs2.4%）比例更高。其余两组基线资料比较无差异（表1）。

单因素Logistic回归分析显示sICAS患者6个月良好预后与入院NIHSS评分［比值比（odds ratio，OR）0.872，95%可信区间（confidence interval，CI）0.775～0.980，P=0.022］、高同型半胱氨酸血症（OR0.354，95%CI0.132～0.984，P=0.039）、抗凝治疗（OR2.597，95%CI1.123～6.004，P=0.026）有关。多因素Logistic回归分析则显示：与轻度狭窄相比，血管重度狭窄（OR0.182，95%CI0.035～0.943，P=0.042）和闭塞（OR0.156，95%CI0.029～0.833，P=0.021）、入院NIHSS评分更高（OR0.768，95%CI0.661～0.892，P=0.001）以及伴有高同型半胱氨酸血症（OR0.177，95%CI0.051～0.608，P=0.006）患者6个月预后更差；给予抗凝治疗（OR7.714，95%CI2.440～24.389，P=0.001）患者6个月预后更好（表2～3）。

3 讨论

本研究采用无创性血管检查技术CTA作为检测缺血性卒中患者的颅内外大动脉粥样硬化性狭窄的评估工具。与数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）金标准相比，CTA在诊断颅内动脉狭窄/闭塞的敏感性和特异性分别达到97.1%和99.5%，尤其是sICAS患者中（狭窄程度在70%～99%时），其敏感性、特异性、准确性分别达到了93%、100%、98%[12]。本研究得出唐山地区因急性缺血性卒中住院的患者sICAS的发生率约46.8%，与国内近期首次大型前瞻性多中心的队列研究——症状性颅内大动脉狭窄闭塞性病变发生率及预后的中国人群颅内动脉粥样硬化研究[13]（Chinese Intracranial Atherosclerosis，CICAS）的sICAS发生率（46.6%）结果基本一致。

表1 sICAS与非sICAS组基线资料比较

表2 单因素Logistic回归分析sICAS患者6个月良好预后的影响因素

表3 多因素Logistic回归分析sICAS患者6个月良好预后的影响因素

在人口统计学和临床特征方面，预后良好组和预后不良组在年龄、性别、高血压、高脂血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病、缺血性卒中史等方面比较无显著差异，单因素分析和多因素Logistic回归分析均显示有高同型半胱氨酸血症的sICAS患者6个月预后不良的风险增高。2014年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）卒中和TIA二级预防指南中指出[14]：对于近期发作缺血性卒中或TIA的成年患者，如并存轻至中度高同型半胱氨酸血症，补充叶酸、维生素B6和维生素B12可安全降低血同型半胱氨酸水平，但未显示出对卒中的预防收益（Ⅲ类，B级证据），与2011年指南相比，推荐类别由Ⅱb类改为Ⅲ类。虽然指南中血同型半胱氨酸在卒中人群中循证医学证据减弱，但亦应考虑我国与西方国家的种族、饮食结构等多方面的差异性，目前对于缺血性卒中或TIA患者，高同型半胱氨酸血症仍是临床二级预防中应该控制的常见危险因素之一。

本研究进一步对影响sICAS患者预后的相关因素进行了多因素Logistic分析，提示sICAS患者的预后与入院NIHSS评分、动脉狭窄程度显著相关，而与狭窄的部位及狭窄数量无关。后者与文献报道[15]不相一致：多部位狭窄、合并颅内外狭窄患者发生不良预后可能是单一颅内或颅外狭窄的2倍。但本研究支持CICAS研究中[13]提到的入院NIHSS评分和动脉狭窄程度是1年内卒中复发的独立预测因子的观点。提示注重相关指标监测及血管影像学的评估，有利于指导症状性血管狭窄性缺血性卒中患者的评估和干预措施的抉择，以期尽可能改善患者的预后，降低致残率，提高生活质量。

在对不同住院治疗方案对sICAS患者短期预后的影响作用比较中，发现抗凝治疗对改善sICAS的短期预后结局有重要影响，与国内Wang、Yi等[16-17]的研究结果基本一致。本研究中单因素和多因素Logistic回归分析均显示，抗凝治疗在sICAS患者短期预后结局的两组间有显著差异，早期抗凝治疗对sICAS患者的短期预后结局有改善作用。

本研究中对sICAS患者的预后分析采用单因素和多因素Logistic回归分析均提示，除高同型半胱氨酸外，年龄、性别及一般脑血管病危险因素与其预后不良无显著相关，与既往研究不相一致，可能与样本量少、危险因素之间的交互作用有关，使可能有的差异未显示出来，因此扩大样本量对其预后影响因素进行研究，对于进行合理的二级预防仍然是必要的。

由于本研究是单中心试验，纳入样本量比较小，因此还需要大样本、多中心试验进一步证实研究结果。

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