白介素17与支气管哮喘的关系

陈巍

白介素17与支气管哮喘的关系

陈巍

支气管哮喘是以气道多种炎症细胞浸润、黏液分泌增多、气道高反应性及气道重塑为特征的呼吸道疾病。一般认为其是由于Th1和Th2免疫应答失衡导致，近年来另外一个细胞因子家族白介素17（IL-17）则引起更多关注，Th17细胞及其分泌的IL-17与哮喘，特别是重症哮喘之间的关系越来越受重视。本文就其与哮喘的关系综述如下。

1 IL-17的来源、结构特征及其受体

1.1 IL-17的来源 CD4+T细胞根据其分化和功能特征分为Th1、Th2、Treg以及Th17，其中Th17是近年来新发现的一种不同于Th1和Th2并产生IL-17的Th细胞亚群［1］。Th17细胞来源于CD4+T细胞前体，以表达Th17细胞分化相关转录因子受体类维甲酸相关核孤儿受体C（RORC）为特征，并在细胞表面表达多种细胞因子和趋化因子受体，主要分泌IL-17A。IL-17家族包含6个配体（IL-17A～F），虽然相似度高，共享细胞表面受体和信号元件，但在疾病的发展过程中其生物学效应和表达的水平不同，IL-17A、IL-17F由活化的记忆性T细胞产生，而IL-17B、IL-17C、IL-17D和lL-17E均由非T细胞源性细胞产生［2］。

1.2 IL-17的分子结构及基因定位 IL-17A为由155个氨基酸组成的同型二聚体，相对分子质量为3000，N端为19～23个残基组成的信号多肽，定位于染色体2q3l。IL-17B基因定位于5p32，其mRNA在脊髓表达水平较高。IL-17C基因定位于16q24，可与单核细胞结合，释放TNF-α。IL-17D基因定位于13q11，在骨骼肌、神经细胞中表达较高。lL-17E基因定位于14q11，可诱导Th2细胞产生和嗜酸粒细胞增多，是炎症反应的重要介质［3］。IL-17F是以二硫键连接的二聚体形式（其中有半胱氨酸基序），由3个外显子和2个内含子组成，定位于6pl2。

1.3 IL-17受体 IL-17受体亦构成独有的家族，包括五个家族成员。IL-17RA（IL-17A的受体）结构相对独特，系I型跨膜蛋白，由293个氨基酸胞外区、21个氨基酸跨膜区和525个氛基酸胞内区组成。其他4个成员IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE位于人3号染色体上。表明IL-17RC为IL-17F的受体，人的IL-17F与IL-17RC具有较强的亲和力。

2 IL-17的信号途径

目前认为IL-17发挥其生物学作用主要通过两条途径，即NFKBDNA途径和有丝分裂原激活激酶（MAPK）途径。研究发现肠上皮下肌成纤维细胞（SEMF）在IL-17的刺激下IL-6、IL-8、MCP1等分泌迅速增加，45min内NFKB与DNA结合能力增强，IL-17对人胰腺腺泡旁SEMF影响的研究亦获得类似的结果 。而选择性的MAPK抑制剂可以抑制IL-17对IL-6、IL-8的上调作用［4］。

3 IL-17与哮喘的关系

IL-17是哮喘发作必须的细胞因子，在患者的肺组织、支气管肺泡灌洗液及外周血中，可以发现IL-17的表达上升水平与哮喘的严重程度成正比，在哮喘患者的痰液中会发现比正常人明显升高的IL-17mRNA，其升高的水平与中性粒细胞的数量相关，小鼠哮喘模型中IL-17mRNA在气道表达上调有力的证明了IL-17参与哮喘的发病机制，在破坏了IL-17基因的哮喘小鼠模型中可以发现肺部的炎症减轻和气道反应性的减低。因此，IL-17似乎有助于哮喘中性粒细胞积累，与众所周知IL-17促进中性粒细胞主导炎症的生物功能相一致。虽然已经确立，哮喘的病理特征是嗜酸粒细胞，肥大细胞和Th2细胞介导，但严重哮喘病例中，气道中性粒细胞是明显增加的。因此，作为募集中性粒细胞到气道中的信号，IL-17可能是哮喘发病机制一个重要的细胞因子并决定疾病的严重程度［3，5］。

3.1 IL-17与哮喘气道炎症 IL-17具有较强的促炎症作用，气道局部的IL-17可促进成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞和基质细胞的活化，使这些细胞分泌IL-6、IL-8、粒细胞集落刺激因子以及前列腺素E2，增加细胞间粘附分子1 的表达，与 FB一起支持 CD34+造血前体细胞增殖和分化成熟为中性粒细胞，募集和活化中性粒细胞并导致多种炎症因子的分泌引起局部炎症［6～8］。哮喘患者特别是在急性加重期，气道中以中性粒细胞浸润为主，而且症状与中性粒细胞所导致的一系列炎症反应有关，某些死于哮喘突发事件的患者，其痰液中炎症细胞主要是中性粒细胞而非嗜酸粒细胞。研究表明，非Th2依赖的哮喘患者气道组织中存在可分泌IL-8的细胞及中性粒细胞的浸润，但血清中IgE水平并不高。此外，哮喘患者痰液中的IL-17mRNA与中性粒细胞趋化因子CXCL 8mRNA表达水平呈正相关，且重度持续性哮喘患者吸入糖皮质激素治疗后IL-17mRNA仍处于较高水平。机制探讨表明，IL-17可通过诱导中性粒细胞相关趋化因子CXCL1、CXCL 8的分泌，促进中性粒细胞生成因子IL-6、粒细胞－集落刺激因子的表达而募集此类细胞浸润气道，导致以中性粒细胞为主导的炎症反应。活化后的中性粒细胞自身亦可分泌IL-8、IL-6、IL-1、肿瘤坏死因子、IFN-γ、血小板活化因子等，上述因子能够参与炎症细胞的增生、分化、迁移及活化过程，从而发挥其促炎效应。这些结果表明，IL-17并不能增强Th2介导的嗜酸粒细胞炎症，而是通过调节中性粒细胞的募集及功能在哮喘气道炎症中起作用，特别是在重症哮喘，中性粒细胞似乎是比嗜酸粒细胞更具特征性的炎症细胞［9］。IL-17增加了中性粒细胞趋化因子CXCL在人气道上皮和血管内皮的释放，另外，IL-17可以激活C-X-C表达的启动转录因子NK-kB。由IL-17诱导的体外中性粒细胞募集的时间延迟4h正好与C-X-C的释放及从头合成时间相吻合。由于IL-17与C-X-C合成及释放有密切相关性，在新近的一项有关气道炎症反应水平的研究中，IL-17受体成为C-X-C、中性粒细胞集落刺激因子等因子及气道宿主抵抗力的间接评价指标［7］。

3.2 IL-17与哮喘气道重塑 大量实验证实：IL-17 A可以增强成纤维细胞产生IL-6、IL-11等可促进纤维化的因子的能力，增加α-催化因子、IL-8及生长相关癌基因-α的生成，诱导粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子及血管内皮生长因子的分泌，这些因子通过一系列的调控机制增加胶原蛋白在气道内沉积，抑制细胞外基质分解，刺激纤维结缔组织形成及气道平滑肌的增生，促进纤维化等病理变化，以各自的方式参与气道重构过程。丝氨酸蛋白酶性质的中性粒细胞弹性蛋白酶是一种由中性粒细胞诱导演化的物质，可以降解气道及肺组织中的支持结构弹力蛋白/弹力素这一关键成分，还能够促进成纤维细胞介导的胶原凝胶的收缩。重症哮喘患者不论有无嗜酸粒细胞的浸润，在其气道黏膜下层可持续的检测出中性粒细胞弹性蛋白酶。体外研究发现，活化中性粒细胞可释放髓过氧化物酶 蛋白水解酶3、基质金属蛋白酶-8、基质金属蛋白酶-9，引起细胞外基质成分的大量降解，气道结构发生改变。对于中性粒细胞型哮喘患者而言，当此类细胞在气道及肺组织中过多聚集时，产生大量细胞因子、自由基／活性氧及弹性蛋白酶。长期处于此微环境中的正常气道、肺组织解剖结构会被破坏，出现肺气肿样变化等一系列病理性改变［9］。

4 结语

随着Th17细胞这一概念的提出以及IL-17功能的不断阐明，可以发现，IL-17对炎症细胞特别是中性粒细胞有着明显的趋化作用，使其募集于气道，同时对中性粒细胞发挥炎症效应亦存在强化机制。IL-17能够作为一种上游信号通过对炎症介质的调节参与哮喘的气道炎症、气道重塑，最终诱发哮喘或者使本来存在的哮喘症状加重。在IL-17所介导的这些炎症反应中，其与重症哮喘以及中性粒细胞之间的联系似乎更为密切。因此，可以通过抑制IL-17的产生，在上游通路阻断炎症信号的传递进而阻止哮喘的形成与发展。

综上所述，IL-17在哮喘的发病及进展过程中有着不可忽视的作用，以Th17/IL-17为治疗靶点，或许可以作为哮喘尤其是中性粒细胞参与的重症哮喘的治疗新策略。

1 龚臣,邓静敏．Th17/Treg在支气管哮喘发病机制中的作用及研究进展．国际呼吸杂志,2013,33(9):684～688．

2 李贱,邹朋成,杨莉容．Th17细胞在哮喘发病中的作用研究进展．中国呼吸与危重监护杂志,2013,12(3):322～324．

3 明莫瑜,李超乾．白介素17与支气管哮喘气道炎症的研究进展．国际呼吸杂志,2012,32(9):708～711．

4 赵银霞,许化溪．白介素17细胞因子家族与支气管哮喘．国际呼吸杂志,2010,30(15):918～921．

5 陈菲菲,黄茂．Th17细胞及IL-17在支气管哮喘发病机制中的作用．国际呼吸杂志,2013,33(21):1653～1656．

6 周宏斌,陈宏华,李雯．Th17细胞及白细胞介素17A在慢性气道炎症性疾病中的作用．中国病理生理杂志,2012,28(3):560～564．

7 邵亚娟,高佥明,林耀广．白介素17在支气管哮喘气道炎症发病机制中的作用．国外医学呼吸系统分册,2002,22(6):283～285．

8 巴罗,刘亚峰．IL-17及其相关因子在呼吸道炎症疾病中的研究进展．华西医学,2008,23(2):401～402．

9 田宝平,沈华浩．白介素17A及其在支气管哮喘中的作用．国际呼吸杂志,2013,33(19):1471～1476．

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