脑小血管病MRI表现对痴呆的预测作用

李玲，周华东，王延江

随着人口老龄化的加剧，好发于老年人群的痴呆已成为全球的重点公众健康问题。由于痴呆具有不可逆性，且缺乏有效治疗措施，因此将痴呆的防治重点前移，由此探索能预测痴呆发生的有效指标已成为痴呆早期预防的关键问题。

老年人群的痴呆类型主要包括血管性痴呆（vascular dementia，VaD）、混合性痴呆（mixed dementia，MD）及阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），各型痴呆具有不完全相同的危险因素，其中CSVD被认为与不同类型痴呆均密切相关[1]。本文将综述CSVD的MRI表现，及其与痴呆相关性的研究进展，最终探讨CSVD的MRI表现对痴呆发生的预测作用。

CSVD是一组由于脑内小动脉异常导致的临床表现相似、影像表现相近的脑组织局部病变[2]。解剖学上，脑内小血管病变包括小动脉（100～400 μm）及其远端分支（＜200 μm）、微动脉（＜100 μm）、毛细血管和小静脉疾病，但目前认为的CSVD主要是指脑小动脉及微动脉血管病，病变血管的直径为50～400 μm[3]。目前CSVD的诊断需依赖于神经影像学，其中颅脑MRI对CSVD的诊断灵敏度及准确性最高[4]，但关于CSVD的MRI表现尚存在争议。神经影像学血管性改变报道标准组织（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging，STRIVE）[1]提出CSVD在颅脑MRI中可表现为腔隙（lacunes）、新发皮层下小梗死（recent small subcortical infarcts）、脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）、扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）、脑微出血（cerebral microbleeds，CMB）及脑萎缩（brain atrophy）。但此后一项针对445例尸检的研究[5]提出尚无充分证据证明CSVD与脑萎缩的关系。故本次综述暂探讨除脑萎缩以外的其他5种CSVD颅脑MRI表现对痴呆的预测作用。

1 腔隙、新发皮层下小梗死与痴呆

腔隙源于病理学描述，原指脑内小的空腔，多数由梗死灶演变而来，影像学上的腔隙为直径3～15 mm的囊性病灶，MRI全部序列均呈脑脊液样信号特征，即在T1加权像及液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）像上均呈低信号，T2加权像呈高信号。新发皮层下小梗死常被称为腔隙性梗死（lacunar infarction，LI），MRI的弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）表现为直径3～20 mm的高信号病灶[1]。腔隙及LI主要分布于豆状核、丘脑、额叶脑白质、脑桥、基底节、内囊及尾状核。影像学所见的腔隙或LI可伴随或不伴随临床表现，不伴随临床表现则认为是“无症状性”或“静息性”，伴随临床表现时则称为腔隙综合征，常为皮质下或脑干小病变相关的特定症状及体征[6]。

关于腔隙、LI与痴呆关系的研究多局限于横断面研究或LI与认知减退的相关性研究。Kitagawa等[7]在日本大阪进行的为期8年的前瞻性研究及Makin等[8]对24项研究的meta分析均明确了LI与痴呆发生相关，但腔隙、LI对认知的影响与其性质及发生部位有关。现有的研究认为静息性LI患者较症状性LI患者更容易出现认知减退，尤其是首诊即为多发静息性LI[9]，主要原因可能为静息性LI不易被及时发现而错失早期干预的机会，且静息性LI被发现时，往往已经合并了其他类型CSVD，如WMH、CMB等[10]。关于症状性LI对认知的影响，Edwards等[11]纳入12项横断面研究及5项纵向研究的系统评价认为症状性LI对执行功能、记忆、语言能力、注意力、视觉空间能力及信息处理速度等均有影响。基底节区的LI患者较其他部位的LI患者更易出现认知减退，主要表现为学习速度减慢[12]；因为与其他部位LI患者相比，基底节区LI患者的岛叶、前扣带皮层、颞极的灰质体积明显萎缩，破坏了参与学习、记忆、信息处理速度的额叶-皮层下环路[13]。由此可见多发静息性或位于基底节区的LI或腔隙对认知的影响作用较明显。

2 脑白质高信号与痴呆

脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）也称为脑白质病变（white matter lesions，WML）、脑白质改变（white matter changes，WMC）等[1]。WMH是多种不同病因引起的脑室周围及半卵圆中心区的脑白质弥漫斑点状或斑片状缺血改变。根据病变部位不同，WMH可分为脑室旁白质病变（periventricular white matter lesions，PVWML）和深部白质病变（deep white matter lesions，DWML），现有的研究认为它们可能具有不同的临床意义，其中PVWML与认知功能下降的关系更密切[14]，但二者常常同时存在。

WMH与认知减退的相关性已毋庸置疑，WMH导致的认知减退主要表现为信息处理速度减慢、执行功能障碍，最终进展为痴呆[15]。然而关于WMH与痴呆的相关性依据目前主要来自横断面研究的结果，尚缺乏大量的前瞻性研究的证据。已有的前瞻性研究一致认为WMH的进展程度及基线时WMH的严重程度均与痴呆的关系密切，但仅基线时重度WMH可作为痴呆发生的预测指标[16-17]，因为尽管WMH的进展与痴呆相关，但尚无证据证明减慢WMH的进展是否可以预防认知减退[15]。WMH与痴呆相关的机制目前尚未完全明确。从病理学角度而言，WMH为分布于脑室周围深部白质、半卵圆中心、海马等部位的白质纤维脱髓鞘改变，其分布部位正好集中了大量与学习、记忆等认知功能相关的神经元及神经纤维，因此现有的研究多认为WMH尤其是PVWML与认知功能下降的关系更密切[14]。有研究认为WMH促使AD的发生可能是因为WMH破坏了神经递质系统，尤其是胆碱能神经元[18]。而从分子机制而言，WMH可能通过增加脑内β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的产生，减少Aβ清除进而参与AD的形成[19]。

3 扩大的血管周围间隙与痴呆

血管周围间隙（perivascular spaces，PVS）是由德国病理学家Virchow和法国生物学和组织学家Robin提出，后被命名为Virchow-Robin腔（VRS），也称为血管周围淋巴间隙，属于神经系统内的正常解剖结构，是围绕着小动脉和小静脉的两层软脑膜构成的非常狭窄的间隙，起着参与组织间液引流和免疫的功能。当PVS扩大至一定程度时在MRI上才能显现，一般认为直径＜2 mm的PVS为正常解剖结构，超过此范围即为扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular space，EPVS）[20]。EPVS在MRI上表现为边界清晰的圆形、卵圆形或线形结构，最大直径＜3 mm，其信号与脑脊液相同，即T1加权像及FLAIR像上呈低信号，T2加权像呈高信号，无增强效应和占位效应，多位于穿支动脉供血区，且常与之伴行[1]。因此EPVS在MRI上易与腔隙混淆，需通过病灶分布位置、大小、形态以及病灶周边信号鉴别，值得一提的是腔隙在FLAIR像上可见病灶周围成环晕状高信号，而EPVS无此特征。

目前缺少关于EPVS与痴呆相关性的研究，尤其缺乏大样本的前瞻性研究。已有的研究认为基底节区EPVS与认知功能减退或痴呆的发生相关[21]，但EPVS往往与WMH、LI等其他类型CSVD共存[22]，且出现较晚，因此现有的证据尚不能支持EPVS可以单独起到预测痴呆发生的作用。

4 脑微出血与痴呆

脑微出血（cerebral microbleeds，CMB）是由于微小血管壁严重损害时血液通过血管壁漏出，形成以脑实质含铁血黄素沉积为主要特征的亚临床损害[23]。CMB在颅脑MRI的T2加权像梯度回波序列（Gradient-Recall Echo，GRE）及磁敏感加权成像序列（susceptibility weighted imaging，SWI）表现为小范围（通常直径为2～5 mm，最大不超过10 mm）的圆形或卵圆形黑色信号病灶，周围无水肿现象[1]。目前推荐SWI作为CMB标准检测序列[24-25]。不同部位的CMB可能具有不同的临床意义。分布于皮质软脑膜、皮质及灰白质交界处的CMB称为脑叶微出血（lobar microbleeds，LMB），与脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）相关；而分布于基底节、丘脑、脑干及小脑的CBM常与高血压病相关。流行病学调查显示CBM在正常老年人群中检出率约为10%，而在痴呆患者人群中检出率可达60%，其中LMB在痴呆人群中检出率超过40%，因此CMB，尤其是LMB与痴呆显著相关[26-27]。随着影像学的发展，脑内Aβ水平可通过正电子发射断层扫描-匹兹堡复合物B（positron emission computed tomography-11C pittsburgh compound B，PET-PiB）评估，Yates等[28]通过PET-PiB检测LMB患者的脑内Aβ水平发现，LMB患者脑内也有较高的Aβ水平，且多脑叶分布性LMB患者的Aβ检出率明显高于单脑叶分布性LMB患者；随后Goos等[29]通过检测CMB患者的脑脊液Aβ水平进一步证实了上述结论。由此Aβ沉积作为共同病理过程介导了CMB与AD的相关性。2011年AD研究协会圆桌会议工作组推荐在淀粉样蛋白修饰疗法治疗AD患者的临床试验前和进行中将颅脑MRISWI检查提示存在＞4个CMB病灶的患者排除[30]，尽管这个截断值的设定尚缺乏足够证据，但此推荐明确了CMB与AD的密切相关性。

综上所述，CSVD的5种MRI表现若单独存在，则多发静息性或位于基底节区的LI或腔隙、重度WMH、多脑叶分布性LMB均可作为预测痴呆发生的有效指标。但实际上CSVD的多种MRI表现形式往往共存，目前仅有极少数研究综合分析了CSVD的各种MRI表现与认知减退的关系，认为多种病变（包括EPVS）的累积与认知减退相关，病变越多则预示着认知功能的不良后果[31]。此研究结果虽明确了各种CSVD病变对认知影响的累积效应，但并未明确各项CSVD病变在认知减退或痴呆发生中的作用效力。我们设想未来的研究可对各种CSVD病变进行评分并加权后以计算CSVD总分，并通过大样本前瞻性研究探讨预测痴呆发生的CSVD分数阈值，由此可能使CSVD对痴呆的预测作用更加准确及并广泛应用于临床实践。尽管如此，现有的研究均已明确了CSVD的MRI表现对痴呆的早期预测作用，故我们认为对已存在认知功能减退或具有多种血管危险因素的患者行包含FLAIR、DWI及SWI序列的颅脑MRI检查，可筛查痴呆高危人群以进行早期预防。

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【点睛】

通过综述CSVD颅脑MRI表现与痴呆相关性的研究进展，发现多发静息性或位于基底节区的LI或腔隙、重度WMH、多脑叶分布性LMB均可作为预测痴呆发生的有效指标