脑微出血：共识、困惑与研究方向

田成林

对脑微出血（cerebral microbleed，CMB）的认识是影像技术发展牵引疾病研究的典型代表。随着磁共振T2*梯度回波序列（T2star gradient-recalled echo，T2*GRE）和磁敏感加权（susceptibility-weighted imaging，SWI）序列的广泛应用，1.5T、3.0T场强的磁共振仪的逐渐普及，CMB成为影像和神经内、外科医师经常遇到一种影像发现，对其关注度也迅速升温，相关研究报道呈爆炸式增长。对CMB的影像特征、病理基础、危险因素和发生机制已经获得比较一致的研究结果，但对CMB临床意义的认识还有待深入，特别是需要更高级别的研究结果为治疗决策提供依据。

GRE T2*和SWI影像上的圆点状低信号被视为CMB的影像标志。病理和影像的对比研究证实，这种低信号改变多数为陈旧出血和含铁血黄素沉积所致，伴随的血管病变多数为小动脉的脂质玻璃样变和淀粉样血管病。个别情况下，低信号由血管壁的假性钙化、微动脉瘤和扭曲的夹层血管所致[1]。SWI序列诊断CMB的可靠性高于GRE T2*序列[2]，高场强磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）（7.0T、3.0T）优于低场强MRI（1.5T）[3-4]。

CMB可见于无脑血管病和痴呆病史的“健康老年人群”，高龄和高血压是“健康人群”中最明确的CMB危险因素。有卒中史的患者中，CMB的患病率进一步升高，脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）患者中CMB的患病率又高于缺血性卒中（ischemic stroke，IS）患者。腔隙性梗死患者又依次高于大动脉粥样性梗死和心源性梗死患者[5-7]。轻度认知功能障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆和额、颞叶痴呆患者中CMB的患病率也高于认知功能正常人群，与疾病伴发的淀粉样血管病可能是其病理基础[6]。在以伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）为代表的遗传性小血管病、moyamoya病和感染性心内膜炎中，CMB也是常见的影像表现[8]。

根据CMB的部位，可以分为3种类型：位于皮层灰质内或紧邻皮层下的“皮层”CMB、位于深部白质或灰质核团的“深部”CMB以及同时累及深部或皮层的“混合型”CMB。以脂质玻璃样变为病理特征的“高血压性小血管病”是深部CMB的基础，而淀粉样血管病导致的CMB主要位于皮层部位。不难理解，腔隙性梗死和脑白质病变等其他脑小管病的影像和临床表现经常与CMB同时存在，并密切相关[8]。

CMB已被证明是认知功能损害的独立危险因素，且CMB对认知功能的损害与CMB的部位和数量有关。执行功能障碍患者的额叶和基底节CMB数量高于无执行功能障碍者[9]。额、颞叶CMB可能与语义记忆、视空间记忆以及心理活动速度的损害有关，基底节区CMB可能与注意力和计算力损害有关，而丘脑CMB可能导致认知功能总体评分降低和定向力障碍[9]。当CMB数量超过5个时，除记忆以外的其他认知域损害的程度更为严重[10]。卒中患者中，CMB也是抑郁的促发因素[11]。

除与认知功能损害有关外，CMB还预示更高的卒中风险。在健康人群中，存在CMB者未来ICH和IS风险同时升高[8]。一项汇总分析显示，在IS和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者中，伴CMB的患者其卒中复发风险高于无CMB的患者［比值比（odds，ratio，OR）2.25；95%可信区间（confidenc interval，CI）1.70～2.98］；伴CMB患者的ICH风险（OR 8.52，95%CI 4.23～17.18）高于IS（OR 1.55，95%CI 1.12～2.13）。在不同人种的IS/TIA患者中，CMB可能具有不同的预后意义。亚裔人群中，伴CMB者主要表现为ICH风险升高（OR 10.43，95%CI 4.59～23.72），而IS风险升高不显著（OR 1.30，95%CI 0.88～1.93）。西方（主要来自欧洲）白种人中，伴CMB者IS风险显著升高（OR 2.23，95%CI 1.29～3.85），而ICH风险仅有轻微升高的趋势（OR 3.87，95%CI 0.91～16.4）[12]。在ICH患者中，CMB增加ICH复发风险，CMB数量与ICH复发风险呈正相关，且ICH复发的位置与CMB的位置有一致性[8，13]。

CMB患者在面临ICH风险升高的同时，又经常存在抗栓治疗指征。CMB是否增加抗栓治疗相关性ICH的风险自然成为关注的焦点。一项包括1 460例ICH和3 817例IS/TIA的汇总分析显示，使用华法林或抗血小板药物的ICH患者中，CMB的患病率高于未用抗栓治疗的

ICH患者（抗凝：OR 2.7，95%CI 1.6～4.4；抗血小板：OR 1.7；95%CI 1.3～2.3），提示CMB增加抗凝和抗血小板相关ICH风险。对768例接受抗栓治疗卒中和TIA（ICH 90例，IS 555例，TIA 123例）患者的随访数据显示，CMB使未来ICH风险增加（OR 12.1，95%CI 3.4～42.5）[14]。香港地区的一项前瞻性研究显示，对接受单一抗栓治疗（其中主要是抗血小板）的908例急性IS患者随访26个月，有CMB的患者中ICH发生率为4.4%，无CMB者为0.6%，并且ICH风险随CMB数量的增加而升高[15]。

两篇荟萃分析显示，有CMB的急性IS患者在接受溶栓治疗以后，症状性ICH有增加的趋势，并与CMB的数量有关，但由于原始研究的局限性还不能得出肯定的结论[16-17]。

CMB已被证明是华法林相关性ICH的危险因素。先前服用华法林增加脑叶ICH患者死亡风险，当存在脑叶多发CMB时这一趋势更加明显[8]。

在CMB增加抗血小板、抗凝和溶栓相关的ICH风险的背景下，如何制订治疗决策是亟待破解的难题。脑叶多发CMB多由淀粉样血管病所致，抗凝治疗会增高ICH风险[5，8]，因此，普遍认为对脑叶多发CMB患者不予抗凝治疗。此外，在其他有抗凝、抗血小板或溶栓治疗指征的患者中，还没有证据表明CMB带来的ICH风险增加会抵消或超过治疗获益。但由于现有研究证据的局限性，CMB仍是临床医生进行治疗决策时面临的一大困惑。破解这一难题应从两个方面入手，一是寻找合适的人群，二是寻找合适的药物。寻找合适的人群即对CMB患者进一步分层，以发现仍旧能够从抗血小板、抗凝和溶栓治疗中获益的人群，或反之为出血风险超过获益的人群。根据目前的研究结果，分层可参考的依据主要是CMB的数量和出血的部位。阿司匹林和华法林在IS二级预防中使卒中绝对风险下降为0.69%～2.49%和6%，当微出血的数量超过5个时，ICH绝对风险可达7.6%，超过治疗获益[15，18]。因此5个CMB或许可作为未来研究中一个供参考的界值。寻找合适的药物是比较不同的抗血小板药物、新型口服抗凝药与华法林导致CMB患者ICH风险升高的程度是否一致，以其发现适用于CMB患者的抗栓治疗药物。

除了作为脑小血管病的影像标志，CMB还直接参与认知功能损害的病理机制，因此，延缓和阻止CMB的数量增加是CMB治疗中的一个重要方面，针对微血管内皮、血脑屏障和神经炎症等环节的药物可能具有潜在的预防CMB的价值[19]。

1 Shoamanesh A, Kwok CS, Benavente O. Cerebral microbleeds:histopathological correlation of neuroimaging[J]. Cerebrovasc Dis, 2011, 32:528-534.

2 Cheng AL, Batool S, McCreary CR, et al.Susceptibility-weighted imaging is more reliable than T2*-weighted gradient-recalled echo MRI for detecting microbleeds[J]. Stroke, 2013, 44:2782-2786.

3 Conijn MM, Geerlings MI, Biessels GJ, et al. Cerebral microbleeds on MR imaging:comparison between 1.5 and 7T[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2011, 32:1043-1049.

4 Stehling C, Wersching H, Kloska SP, et al. Detection of asymptomatic cerebral microbleeds:a comparative study at 1.5 and 3.0 T[J]. Acad Radiol, 2008, 15:895-900.

5 Schrag M, Greer DM. Clinical associations of cerebral microbleeds on magnetic resonance neuroimaging[J].J Stroke Cerebrovasc Dis, 2014, 23:2489-2497.

6 Yates PA, Villemagne VL, Ellis KA, et al. Cerebral microbleeds:a review of clinical, genetic, and neuroimaging associations[J]. Front Neurol, 2014, 4:205.

7 Kim BJ, Lee SH. Cerebral microbleeds:their associated factors, radiologic findings, and clinical implications[J]. J Stroke, 2013, 15:153-163.

8 Kleinig TJ. Associations and implications of cerebral microbleeds[J]. J Clin Neurosci, 2013, 20:919-927.

9 Martinez-Ramirez S, Greenberg SM, Viswanathan A.Cerebral microbleeds:overview and implications in cognitive impairment[J]. Alzheimers Res Ther, 2014,6:33.

10 Poels MM, Ikram MA, van der Lugt A, et al. Cerebral microbleeds are associated with worse cognitive function:the Rotterdam Scan Study[J]. Neurology,2012, 78:326-333.

11 Tang WK, Chen YK, Lu JY, et al. Cerebral microbleeds and depression in lacunar stroke[J]. Stroke, 2011,42:2443-2446.

12 Charidimou A, Kakar P, Fox Z, et al. Cerebral microbleeds and recurrent stroke risk:systematic review and meta-analysis of prospective ischemic stroke and transient ischemic attack cohorts[J]. Stroke,2013, 44:995-1001.

13 Kakar P, Charidimou A, Werring DJ. Cerebral microbleeds:a new dilemma in stroke medicine[J].JRSM Cardiovasc Dis, 2012, 1:2048004012474754.

14 Lovelock CE, Cordonnier C, Naka H, et al.Antithrombotic drug use, cerebral microbleeds, and intracerebral hemorrhage:a systematic review of published and unpublished studies[J]. Stroke, 2010,41:1222-1228.

15 Soo YO, Yang SR, Lam WW, et al. Risk vs benefit of anti-thrombotic therapy in ischaemic stroke patients with cerebral microbleeds[J]. J Neurol, 2008,255:1679-1686.

16 Charidimou A, Kakar P, Fox Z, et al. Cerebral microbleeds and the risk of intracerebral haemorrhage after thrombolysis for acute ischaemic stroke:systematic review and meta-analysis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2013, 84:277-280.

17 Shoamanesh A, Kwok CS, Lim PA, et al.Postthrombolysis intracranial hemorrhage risk of cerebral microbleeds in acute stroke patients:a systematic review and meta-analysis[J]. Int J Stroke,2013, 8:348-356.

18 Wang Z, Soo YO, Mok VC. Cerebral microbleeds:is antithrombotic therapy safe to administer[J]. Stroke,2014, 45:2811-2817.

19 Bath PM, Wardlaw JM. Pharmacological treatment and prevention of cerebral small vessel disease:a review of potential interventions[J]. Int J Stroke, 2015,10:469-478.