恩度联合化疗药物灌注治疗恶性胸腹腔积液效果的系统评价

韩娜娜 徐细明

武汉大学人民医院肿瘤科，湖北武汉 430060

恶性胸腹腔积液为多种晚期恶性肿瘤的并发症， 患者出现呼吸困难、胸痛、腹痛、厌食、消瘦甚至危及生命，严重影响着患者的生活质量。 常见的引起恶性胸腹腔积液的肿瘤多为肺癌、乳腺癌、消化系统肿瘤及卵巢癌，且平均生存期较短[1-2]。 目前针对恶性胸腹腔积液的治疗方法主要为穿刺抽液或置管引流、利尿、限盐、局部腔内给药（主要为铂类药物），但疗效欠佳且并发症较多。 因此，寻找有效控制恶性胸腹腔积液的治疗方案对缓解患者的临床症状、改善生活质量是非常有必要的。

血管生成抑制素是目前研究的热点之一，通过作用于血管内皮细胞抑制其迁移并促进凋亡，同时具有阻断内皮细胞的黏附分子、内皮细胞选择素、基质金属蛋白酶的活性的作用[3-4]。 重组人血管内皮抑素（商品名：恩度）是近年来新研制的一种抗血管生成制剂，具有广谱抗血管生成活性。 自恩度研发以来，联合化疗药物腔内灌注治疗胸腹腔积液的研究报道日渐增多，但其联合应用的疗效及安全性到底如何，目前尚无定论。本文就恩度联合化疗药物灌注治疗胸腹腔积液的报道在国内外主要数据库进行检索，筛选出符合条件的文献进行系统分析评价，以期为恩度联合化疗药物治疗恶性胸腹腔积液的临床应用提供一定依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①所有病例均经病理学或细胞学证实为恶性肿瘤，且胸腹水中查到肿瘤细胞；②所有病例KPS 评分均＞60 分，无化疗禁忌证，且预计生存期＞3 个月；③治疗前血常规、尿常规、肝肾功能等检查无明显异常；④恩度联合化疗药物灌注治疗恶性胸腹水的临床随机对照试验；⑤样本量＞40 例；⑥文献语种不限。

1.2 排除标准

①非临床随机对照试验；②实验性文献、个案报道、重复文献；③样本量较少、质量较差、信息量少的文献。

1.3 检索策略

计算机检索Medline、Cochrane、Embase、SCI、CNKI、万方数据库， 截至2014 年10 月。 英文检索词为endostar、recombinant human endostatin、angiostatin、chemotherapy、malignant pleural effusion and ascites、malignant pleural effusion、malignant ascites、randomized controlled trial。 中文检索词为重组人血管内皮抑素、内皮抑素、恩度、化疗、恶性胸水、恶性腹水、恶性胸腹水、随机对照试验。 同时对检出文献的参考文献进行审阅。

1.4 资料提取与质量评价

所有文献均由本研究作者独立检索审查，按事先设计的表格提取资料。由2 位评价人对文献质量进行评价，若有分歧通过讨论解决或咨询原作者。 文献质量评价主要涉及以下几个方面：①是否随机，方法是否合理；②是否隐蔽分组；③是否合理采用盲法；④是否全程随访、报告失访人数及其处理。

所有研究的质量可分为三级：A 级，轻度偏倚，完全符合以上质量标准，发生偏倚的可能性最小；B 级，中度偏倚，部分满足以上条件但不完全满足；C 级，高度偏倚，完全不满足以上任何标准，发生偏倚的可能性最高。

1.5 统计学方法

所有数据资料均采用RevMan 5.2 软件进行分析。通过χ2检验检验各研究间数据的异质性， 若结果显示异质性较小（P ＞0.05，I2≤50%），则采用固定效应模型进行分析；反之，采用随机效应模型。计数资料应用优势比（odd ratio，OR）及95%可信区间（95% confidence intervals，95%CI）表示，连续性资料应用加权均数差（weight mean difference，WMD）及95%CI 表示，并绘制漏斗图分析发表偏倚。 对无法合并的研究结果、统计量及相关参数作描述性分析评价。

2 结果

2.1 纳入文献的基本情况

根据以上检索策略通过计算机进行检索，共检索出152 篇文献，阅读标题及摘要后排除重复文献和与本研究无关的文献105 篇，进一步阅读全文后剔除质量较差、非随机对照或例数较少的研究31 篇，最后纳入16 篇文章，其中中文15 篇[5-19]，英文1 篇[20]，共1145 例患者。

2.1.1 研究设计 本文所纳入的16 篇文献中共包含20 项研究，其中有4 篇文献[5,13,15,18]设计为两个对照组，一个试验组。 20 项研究均为临床随机对照试验，其中6 篇文献[5,9,13,18-20]中采用了随机数字表法，1 篇文献[16]采用了信封法，其余9 篇[6-8,10-12,14-15,17]均未报道具体随机方法。 所有文献均未报道是否采用了盲法。 2 项研究[12,19]在治疗结束后进行了随访。 按照Cochrane 系统评价手册对所纳入文献进行评价。 见表1。

2.1.2 一般情况 一般情况包括作者姓名、 研究分组、病例数、干预措施及结局指标。 所有研究均采用腔内灌注治疗。 其中10 项研究[7-12,16-17,19-20]进行了恩度联合铂类药物方案与铂类单药的比较，1 项研究[6]进行了恩度联合顺铂+5-氟尿嘧啶方案与顺铂+5-氟尿嘧啶方案的比较，1 项研究[14]进行了恩度联合GP 方案（吉西他滨+顺铂）与GP 方案的比较，其余4 篇文献[5,13,15,18]均分为3 组（恩度组、单药化疗组及联合组），其中2 篇文献[5,18]采用恩度、顺铂及联合治疗，2 篇文献[13,15]采用恩度、博来霉素及联合治疗。 见表1。

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 总有效率 16 篇文献，20 项研究全部报道了总有效率，将恩度组与化疗组进行了亚组分析，亚组间异质性较小（I2= 13.3%，P = 0.28），各研究间无异质性（I2=0%），故采用固定效应模型，结果显示两组药物单用的总有效率与联合组比较差异均有统计学意义（OR=3.79，95%CI：2.93～4.90，P ＜0.05）。 见表2、图1。

表1 纳入文献的基本情况及质量评价

表2 恩度联合化疗药物与单药灌注治疗恶性胸腹腔积液的结果

图1 恩度联合化疗药物与单药灌注治疗恶性胸腹腔积液总有效率的比较

2.2.2 生活质量改善率 10 篇文献[5,7,9-10,13,15-16,18-20]，14 项研究报道了生活质量改善率，分别将恩度组与化疗组进行亚组分析， 亚组间异质性较小 （I2= 24.4%，P =0.25），统计结果显示联合组与单药组比较，KPS 评分明显改善， 差异有统计学意义 （OR = 4.51，95%CI：3.31～6.14，P ＜0.05）。见表2。生活质量改善率的漏斗图见图2。

图2 生活质量改善率的漏斗图

2.2.3 胸水中位缓解时间 仅有1 项研究[13]报道了胸水中位缓解时间，故无法进行Meta 分析，可进行描述性分析。该研究恩度组、化疗组、联合组各30 例患者，胸水中位缓解时间分别为31、40、68 d，恩度组与化疗组间比较差异无统计学意义（P ＞0.05），两个单药组与联合组比较差异均有统计学意义（P ＜0.05）。

2.2.4 生存情况 有2 项研究[8,19]报道了生存时间，顺铂组与恩度联合组比较差异均有统计学意义 （WMD =5.49，95%CI：4.38～6.60，P ＜0.05），见表2。 1 项研究[19]报道了1 年、2 年生存率， 顺铂组与联合组的1 年生存率分别为42.86%（9/21）、61.90%（13/21），2 年生存率分别为4.76%（1/21）、33.33%（7/21），差异均有统计学意义（P ＜0.05）。

2.2.5 不良反应 5 项研究[5,11,13,15,19]报道了治疗后发热的情况（OR = 1.08，95%CI：0.56～2.08，P ＞0.05）；9 项研究[5,7-8,11,13-14,17,19-20]报道了治疗后恶心、呕吐的情况（OR = 1.07，95%CI：0.69～1.66，P ＞0.05）；10 项 研究[5,7-8,11,13-14,16-17,19-20]报道了治疗后骨髓抑制情况，包括粒细胞减少、白细胞减少或血小板减少（OR = 1.12，95%CI：0.75～1.68，P ＞0.05）；5 项研究[5,13-14,19-20]报道了用药后的心脏毒性 （心律失常）（OR = 1.76，95%CI：0.78～3.96，P ＞0.05）； 结果显示单药组与联合组比较用药后不良反应差异均无统计学意义。 见表2。

3 讨论

恶性胸腹腔积液是大多数晚期恶性肿瘤的并发症， 尽管近20 年来肿瘤的诊疗技术得到了很大的提高， 但根据原发肿瘤的组织学类型及分期的不同，恶性胸腹水患者的中位生存期仅为4～12 个月[21]。 恶性胸腹水形成的主要原因为胸腹腔内新生血管的形成和微血管通透性的增加， 而血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 是介导新生血管形成及血管通透性增加的关键调节因素[21]。 研究表明，抑制VEGF 的表达可以降低胸腹腔积液的生物活性，减少胸腹腔积液的形成[22]。 重组人血管内皮抑素（恩度）通过下调VEGF 的表达，抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，并促进其凋亡，从而起到抑制肿瘤血管生成、降低肿瘤血管通透性的作用[23]。 因此，目前采用恩度治疗恶性胸腹水的研究较多。 本文通过Meta 分析的方法探讨恩度与化疗联合治疗恶性胸腹腔积液的效果与安全性。 但由于晚期肿瘤治疗的特性，难以对患者采用充分随机、隐藏分组和盲法，因此本文纳入的可能发生中度偏倚的研究对于肿瘤药物治疗而言是可以接受的。

本研究纳入的16 篇文献均为临床随机对照试验，其中4 篇文献[5,13,15,18]将研究分为3 组（恩度组、化疗组和恩度联合化疗组），其中恩度组与化疗组比较，无论从总有效率、生活质量改善率还是不良反应方面，均无较大差异。 但恩度联合化疗药物灌注治疗恶性胸腹水，与化疗组或恩度组比较，可明显提高总有效率，胸腹水的缓解时间延长约30 d，生活质量也明显改善，差异均有统计学意义。 而在治疗后不良反应方面，各研究分别报道了发热、恶心呕吐、骨髓抑制、心脏毒性及肝肾功能损害等不良反应，但是各组比较差异均无统计学意义。此外，有2 项研究[12,16]报道了治疗前后胸腹水VEGF 的变化情况，联合组治疗前后胸腹水VEGF 均明显减少，且降低幅度较化疗组大。 仅有1 项研究[19]报道了1 年、2 年生存率及生存时间，虽然无法进行Meta 分析， 但也描述了恩度联合化疗可以明显提高患者的生存率。因此，本研究结果提示，胸腔内灌注化疗药物可以杀伤肿瘤细胞，而恩度可以抑制VEGF 的表达，阻止肿瘤血管的生成，降低微血管的通透性，从而减少胸腹水的生成。此外，有研究表明化疗药物与恩度存在协同作用[24]，因为恩度可以抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，减少血管内皮细胞之间或细胞与间质间的接触，从而使这些细胞更易受到化疗药物的杀伤，使胸腹水生成减少。 因此两者联合应用可大幅提高药物的疗效， 并且不增加毒副作用，这与本研究结果一致。

此外，本研究也存在不足，纳入的16 篇文献都没有采用充分的分配隐藏和盲法， 且有14 篇报道没有对患者进行长期随访， 只分析了近期疗效与不良反应，所以选择性偏倚较高。 况且肿瘤临床试验完全做到随机双盲较难实施，对于本研究纳入的试验结果评价应慎重。 对肿瘤临床试验而言，客观反应率与生存率或生存时间是较客观的评价指标，所以为了给临床医生治疗决策方面提供更准确的指导，以后的研究应尽量采用多中心、完全随机双盲的方法，并对患者进行长期随访，尽可能报道疾病无进展生存期或中位生存时间及伴随的不良反应，以期为肿瘤患者的治疗选择带来更充分的证据。

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