仙蟾片对大鼠心律失常的影响

胡 浩，杨宝德，杜克莘，孙晓明，苟 玮＊（.西安交通大学医学部药理学系，西安 7006；.西安交通大学医学部机能教学实验中心，西安 7006）

仙蟾片对大鼠心律失常的影响

胡 浩1，杨宝德1，杜克莘2，孙晓明2，苟 玮2＊（1.西安交通大学医学部药理学系，西安 710061；2.西安交通大学医学部机能教学实验中心，西安 710061）

目的 探讨不同剂量仙蟾片对大鼠心律失常的作用，为临床安全用药提供参考。方法 灌胃给予大鼠不同剂量仙蟾片，记录给药后2h的心率变化以及心律失常的发生情况。测定仙蟾片对大鼠最大给药量。结果 0.2和0.3g·kg－1仙蟾片对大鼠心率无明显影响，且未出现心律失常；而0.45，0.68和1.01g·kg－1仙蟾片可使大鼠心率显著加快，心律失常发生率分别为20%，70%和100%；0.012g·kg－1蟾酥可使大鼠心率显著加快，心律失常发生率为30%。仙蟾片对大鼠的最大给药量为7.2g·kg－1，约相当于人用量（0.5g·kg－1）的14.4倍。结论 仙蟾片0.3g·kg－1（约相当于推荐人日用量3g）以内为安全用药剂量范围。

仙蟾片；蟾酥；心律失常；最大给药量

心律失常（arrhythmia）通常是指心肌细胞电活动异常，导致心脏搏动的频率和（或）节律发生异常。心律失常是心血管疾病中重要的一类疾病，严重的突然发作可致患者猝死［1－2］。仙蟾片是由马钱子、蟾酥、补骨脂、半夏（制）、郁金、人参、黄芪、当归、仙鹤草等9味中药组成的抗癌中药复方，具有化瘀散结、益气止痛的功效，用于多种癌症的临床治疗。近年来，有文献报道，过量使用蟾酥对心脏具有毒性作用，甚至会引发心律失常［3］。本实验主要通过观察不同剂量仙蟾片是否可引发心律失常，以期阐明仙蟾片导致心律失常的剂量范围，为仙蟾片的临床安全用药提供依据。

1 仪器与材料

1.1 仪器 BL420－生物信号采集系统（成都泰盟科技有限公司）。

1.2 试药 仙蟾片（杨凌东科麦迪森制药有限公司，批号130801）；蟾酥细粉（杨凌东科麦迪森制药有限公司）。

1.3 动物 Sprague Dawley大鼠，SPF级，雌雄各半，体质量180～220g，动物许可证号：SCXK（陕）2012－003，购自西安交通大学医学院实验动物中心。

2 方法

2.1 仙蟾片对大鼠心律失常的影响 取SD品系大鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，每组10只：仙蟾片1组（0.2g·kg－1）；仙蟾片2组（0.3g·kg－1）；仙蟾片3组（0.45g·kg－1）；仙蟾片4组（0.68g·kg－1）；仙蟾片5组（1.01g·kg－1）；蟾酥组（0.012g·kg－1）。大鼠称体质量，腹腔注射100g·L－1水合氯醛（0.3g·kg－1）麻醉，仰卧位固定于大鼠手术台上，四肢皮下插入心电图导联线，描记标准肢体Ⅱ导联心电图。记录正常Ⅱ导联心电图后，灌胃给药，10mL·kg－1。连续记录给药后2h心电图的变化。记录给药后大鼠心率变化以及心律失常的出现时间、持续时间，计算心律失常的发生率。

2.2 仙蟾片对大鼠最大给药量测定 取SD品系大鼠20只，雌雄各半，以仙蟾片粉配得的最大质量浓度（360g·L－1）和灌胃容量（20mL·kg－1）对大鼠灌胃给药1次，观察给药后14d动物毒性反应以及死亡情况。

3 结果

3.1 仙蟾片对大鼠心率的影响 实验过程中所有动

物均顺利完成实验，未出现死亡，结果见表1。由表1可见，与给药前比较，0.2和0.3g·kg－1仙蟾片对大鼠心率无明显影响；0.45g·kg－1仙蟾片在给药后1～2h可使大鼠心率明显加快（＊P＜0.05）；0.68和1.01g·kg－1仙蟾片在给药后0.5～2h可使大鼠心率显著加快（＊P＜0.05，＊＊P＜0.01）；0.012g·kg－1蟾酥在给药后1～2h可使大鼠心率显著加快（＊P＜0.05，＊＊P＜0.01）。

表1 仙蟾片对大鼠心率的影响Tab.1 Effects of Xianchan Tablets on heart rate in rats±s，n＝10）

表1 仙蟾片对大鼠心率的影响Tab.1 Effects of Xianchan Tablets on heart rate in rats±s，n＝10）

注：与给药前比较＊P＜0.05，＊＊P＜0.01。

组别 剂量／g·kg－1心率／次·min－1给药前 给药后0.5h 给药后1h 给药后2h仙蟾片1组0.2 435±45 434±34 430±45 431±46仙蟾片2组 0.3 434±28 436±29 442±34 444±38仙蟾片3组 0.45 438±40 440±40 446±41＊ 455±34＊仙蟾片4组 0.68 436±32 448±31＊ 459±32＊＊ 461±33＊＊仙蟾片5组 1.01 432±35 442±34＊＊ 463±38＊＊ 474±36＊＊蟾酥组 0.012 434±35 438±37 443±40＊ 451±41＊＊

3.2 仙蟾片对大鼠心律失常的影响 见表2。由表2可知，仙蟾片0.2和0.3g·kg－1未出现心律失常，0.45g·kg－1心律失常发生率为20%，0.68g·kg－1心律失常发生率为70%，1.01g·kg－1心律失常发生率为100%（见图1），心律失常发生率与仙蟾片用量呈剂量依赖关系。蟾酥0.012g·kg－1大鼠心律失常发生率为30%。心律失常主要表现为室性心动过速，且随着仙蟾片剂量的增加，心律失常出现时间缩短、持续时间延长。

表2 仙蟾片对大鼠心律失常的影响Tab.2 Effects of Xianchan Tablets on arrhythmia in rats

图1 仙蟾片（1.01 g·kg－1）导致的大鼠心律失常Fig.1 The arrhythmia induced by Xianchan Tablets（1.01 g·kg－1）in ratsA.正常心电图（给药前）；B.室性心动过速（给药后）A.normal electrocardiogram（before administration）；B.ventricular tachycardia（after administration）

3.3 仙蟾片对大鼠的最大给药量 以仙蟾片粉所配得的最大质量浓度（360g·L－1）和灌胃容量（20 mL·kg－1）对大鼠灌胃给药1次，给药后14d所有动物均存活，一般状况良好，未发现明显异常，未出现死亡。观察期结束后对所有动物进行解剖，未发现器官出现体积、颜色、质地等改变。实验结果表明，仙蟾片对大鼠的最大给药量为7.2g·kg－1，约相当于人用量（0.5g·kg－1·d－1）的14.4倍。

4 讨论

仙蟾片是在对祖国传统中医理论关于肿瘤发病机制的认识和治疗原则的基础上，结合现代药理研究而开是的抗肿瘤中药复方。该方具有化瘀散结、益气止痛的功效，用于食管癌、胃癌、肺癌等肿瘤的治疗，临床疗效较好。蟾酥是该方中的主要成分之一，是蟾蜍表皮腺体的分泌物，为白色乳状液体，干燥后可入药。蟾酥味辛、性温，归心经，具有开窍醒神、清热解毒、消肿止痛之功能，已被广泛用于心血管、肿瘤等疾病的临床治疗［4］。蟾酥有毒性，其用药安全范围较窄。有研究报道，蟾酥具有心脏毒性，过量使用可引起胸闷、心悸、血压下降，甚至心跳骤停而死亡。蒋洁君等研究发现，125～250mg·kg－1蟾酥可显著加快豚鼠心率［5］。本研究结果显示，12mg·kg－1蟾酥（相当于本研究中仙蟾片0.3g·kg－1中所含蟾酥量）可使大鼠心率加快，0.45～1.01g·kg－1仙蟾片亦可使大鼠心率显著加快。

蟾酥具有心脏毒性，大多数研究认为其作用机制主要是抑制了心肌细胞膜上的Na＋－K＋－ATP酶，引起心肌细胞内钙超载，进而引起早后除极和迟后除极，产生心律失常［6］。虽然蟾酥有引起心律失常的风险，但仙蟾片组方中的诸多成分具有抗心律失常作用，可能对抗蟾酥引发的心律失常。研究表明，马钱子提取物马钱子碱可降低氯仿、氯化钙、乌头碱、肾上腺素等诱发的动物心律失常发生率，延长心律失常潜伏期，缩短持续时间［7］；半夏对氯化钡、肾上腺素诱发的动物心律失常有一定对抗作用［8］；人参中的主要成分人参皂苷是其抗心律失常的重要活性成分，具有胺碘酮样作用，通过通道阻滞作用对多种心律失常有较好的疗效［9］；黄芪的主要成分黄芪总黄酮及黄芪甲苷可明显降低缺血再灌注和氯化钡诱发的动物心律失常发生率［10］；当归及其提取物能对抗哇巴因、乌头碱、地高辛等诱发的动物心律失常［11］。本研究结果显示，12mg·kg－1蟾酥（相当于本研究中仙蟾片0.3 g·kg－1中所含蟾酥量）对大鼠心律失常发生率为30%；而0.3g·kg－1仙蟾片（约相当于人用量3.0 g·d－1）对大鼠心率无明显影响，且未发生心律失常；而0.45，0.68和1.01g·kg－1仙蟾片心律失常发生率分别为20%，70%和100%。上述结果提示，0.3 g·kg－1仙蟾片（约相当于推荐人日用量）在大鼠未发生心律失常，而其等效剂量的蟾酥（12mg·kg－1）心律失常发生率却为30%，这可能是仙蟾片组方中的诸多抗心律失常有效成分综合作用的结果。同时，本研究进一步的研究结果表明，仙蟾片对大鼠的最大给药量为7.2g·kg－1，约相当于人用量（0.5g·kg－1）的14.4倍。因此，只要在合理剂量范围内使用仙蟾片，不但临床疗效确切，而且用药安全性也能得到保证。

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Effects of Xianchan Tablets on arrhythmia in rats

HU Hao1，YANG Baode1，DU Kexin2，SUN Xiaoming2，GOU Wei2＊（1.Department of Pharmacology，Health Science Center，Xi′an Jiaotong University，Xi′an 710061，China；2.Experiment Center of Function Teaching，Health Science Center，Xi′an Jiaotong University，Xi′an 710061，China）

Abstract：Objective To study the effects of different doses of Xianchan Tablets on arrhythmia in rats.Methods After intragastric administration of different doses of Xianchan Tablets to rats，heart rate and arrhythmia of rats were recorded within 2hours.The maximum dosage of Xianchan Tablets was also tested by intragastric administration.Results The Xianchan Tablets with the dose 0.2and 0.3g·kg－1did not affect the heart rate and arrhythmia in rats.The Xianchan Tablets with doses of 0.45，0.68and 1.01 g·kg－1could increase the heart rate in rats，and booste arrhythmia incidence rate with 20%，70%and 100%，respectively.The bufonis venenum with the dose of 0.012g·kg－1could increase the heart rate and arrhythmia incidence rate up to 30%.The maximum dosage of Xianchan Tablets was 7.2g·kg－1，which was approximately 14.4times corresponding to person dosage（0.5g·kg－1）.Conclusion The Xianchan Tablets were safe within the dose of 0.3g·kg－1（corresponding to person dosage 3g per day）.

Xianchan Tablets；bufonis venenum；arrhythmia；the maximum dosage

10.3969／j.issn.1004－2407.2015.02.016

R965

A

1004－2407（2015）02－0155－04

2014－09－06）

陕西省科学技术研究发展计划项目（编号：2013K21－22－01）

胡浩，男，博士，副教授

＊通信作者：苟玮，女，高级实验师