冠状动脉慢血流的临床特点及相关因素的研究

陈治奎 姜庆军 胡万英 周军波 周建庆

宁波市医疗中心李惠利医院心血管内科，浙江宁波315040

冠状动脉慢血流的临床特点及相关因素的研究

陈治奎 姜庆军 胡万英 周军波 周建庆

宁波市医疗中心李惠利医院心血管内科，浙江宁波315040

目的总结冠状动脉慢血流的临床特点，探讨影响CSF发生的可能相关因素。方法选取38例诊断为CSF的患者，详细记录一般临床资料、生化指标以及冠脉造影结果数据。另取同时期冠脉造影正常的38例健康者为对照组（normal coronary flow，NCF），比较两组间临床资料之间的差异，并行多元Logistic回归分析。结果两组患者平均血流帧数差异有高度统计学意义[（33.49±5.82）vs（19.61±1.60），P＜0.01]。CSF组吸烟比率明显高于NCF组（47.4%vs 23.7%，P＜0.05）。两组患者的红细胞分布宽度、高敏C反应蛋白及同型半胱氨酸比较有高度统计学意义[（12.73±0.47）%vs（13.22±0.87）%，（1.33±0.48）mg/L vs（2.21±0.70）mg/L，（9.51±2.47）μmol/L vs（11.99± 2.82）μmol/L，P＜0.01]，CSF组患者纤维蛋白原水平亦明显高于NCF组[（348.32±70.83）mg/dL vs（314.00±47.79）mg/dL，P＜0.05]。多元Logistic回归分析结果显示，高敏C反应蛋白（OR=13.592，95%CI:3.795～48.675，P=0.000）与红细胞分布宽度（OR=3.906，95%CI：1.134～13.455，P=0.031）水平是CSF的独立危险因素。结论炎症和血管内皮功能失调参与了CSF的发病机制。CSF患者可能处在高血液黏稠度状态。

冠状动脉慢血流；炎症；血管内皮功能；高敏C反应蛋白；红细胞分布宽度

随着对冠心病认识的深入和心脏介入手术的普及，越来越多的冠状动脉慢血流（coronary slow flow，CSF）在冠脉造影时被检出。CSF是指排除冠状动脉痉挛或扩张、心脏瓣膜病、心肌病等因素外，在冠状动脉造影中没有发现冠状动脉存在明显病变，而远端血流灌注延迟的现象。虽然CSF大多预后良好，但反复发作的胸闷、胸痛症状，严重影响患者生活质量，甚至有心源性猝死等严重心血管事件发生的报道[1,2]，目前其具体发病原因和机制仍有争议，多数研究提示炎症和血管内皮功能失调在CSF中有重要作用，认为是一种新的冠脉综合征[3,4]。本文通过总结CSF的临床特点，旨在探讨影响CSF发生的可能相关因素及机制，对改善CSF患者症状及预后，避免严重心血管事件的发生等有重要的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

筛选2012年1月～2013年12月在我院因拟诊冠心病而行冠状动脉造影的患者，共38例诊断为CSF，入选为CSF组（排除冠状动脉痉挛、血栓、冠状动脉扩张及明显狭窄），另选同期造影正常（normal coronary flow，NCF）为对照组38例。两组均排除瓣膜病、先天性心脏病、心肌病、心力衰竭、贫血、感染、肿瘤以及自身免疫疾病、严重肝肾功能等疾病。详细记录所有患者的临床相关资料，包括性别、年龄、吸烟史、高血压病史、糖尿病史等。

1.2 评价指标

1.2.1 冠状动脉血流速度测定评价及冠状动脉慢血流诊断冠状动脉造影采用经桡动脉途径Judkins法按常规操作分别行左右冠脉造影。根据Gibson CM等[5]描述的CTFC方法评价冠状动脉血流速度。将造影剂进入某支冠状动脉并占满近端整个冠脉边缘计为第1帧，造影剂到达冠状动脉末梢的标记性分支计为最后1帧。以30帧/s的速度回放，读取各靶血管的平均TIMI帧数。如任何一支或多支冠脉CTFC＞27则诊断为CSF。

1.2.2 临床参考指标的测定所有患者于入院后次日凌晨空腹抽取静脉血，并于当日及时检测各项血液指标，包括白细胞计数（WBC）、血红蛋白（Hb）、红细胞压积（HCT）、红细胞分布宽度（RDW）、空腹血糖（FBG）、肌酐（Scr）、尿酸（UA）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、D-二聚体（D-Dimer）、纤维蛋白原（Fib）。用BECKMANCX3全自动生化分析仪测定生化指标，用Sysmex2000全自动快速血球分析仪测定血常规。Philips iE33心超仪行常规心脏功能及结构测定，记录射血分数（EF）、左室舒张末期内径（LVDd）。

1.3 统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件处理。计数资料用频数和比例表示，计量资料用表示，两组间计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用独立样本t检验。采用多因素二元Logistic回归分析CSF的相关危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 冠状动脉慢血流患者的临床一般特点

38例患者中，慢血流仅涉及一支冠脉的病例多见，共26例，占全部病例数的68.4%，涉及2支冠脉者3例，三支冠脉均涉及者为9例。左前降支出现慢血流最多，为29例次，占所有慢血流冠脉总数的49.2%，右冠状动脉19例次，占32.2%，左回旋支11例次，占18.6%。全部CSF患者中，＜50岁患者11例，占28.95%，＞70岁2例，占5.3%。

2.2 两组各支冠状动脉的CTFC和平均CTFC的比较

CSF组与NCF组各支冠状动脉的CTFC分别为前降支（37.45±8.69）与（20.39±3.43）；回旋支（30.21± 8.92）与（19.05±3.00）；右冠（32.82±9.25）与（19.39± 2.01）。两组患者平均血流帧数分别为（33.49±5.82）与（19.61±1.60），差异均有高度统计学意义（P＜0.01）。

2.3 两组基线特征及心超指标比较

CSF组吸烟比率明显高于NCF组，差异有统计学意义（χ2=4.653，P＜0.05）。而性别构成、年龄、高血压病史、糖尿病史以及血压和心脏超声检测数据均无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组基线特征及心超指标比较

表1 两组基线特征及心超指标比较

项目NCF组CSF组t/χ2值P值男性（%）年龄（岁）吸烟（%）高血压病（%）糖尿病（%）收缩压（mmHg）心率（次/min）LVDd（mm）EF（%）68.4（26/38）58.13±9.13 23.7（9/38）31.6（12/38）13.2（5/38）118.89±14.43 75.84±8.06 46.58±4.35 63.45±6.35 84.2（32/38）55.89±10.50 47.4（18/38）44.7（17/38）5.3（2/38）125.71±16.34 73.61±10.26 47.32±4.33 62.08±4.97 2.621 0.991 4.653 1.394 1.416 -1.928 10.57 -0.740 0.482 0.105 0.325 0.031 0.238 0.234 0.580 0.294 0.462 0.361

2.4 两组患者血常规数据及主要生化指标水平的比较

两组患者的RDW、hs-CRP及Hcy比较有统计学意义（t=-3.058、-6.337、-4.073，P＜0.01），CSF组患者Fib水平亦明显高于NCF组（t=-2.476，P＜0.05）。其余血常规数据及生化指标未见明显统计学差异（P＞0.05）。见表2。2.5 CSF的多因素二元Logistic回归分析

表2 两组血常规数据及主要生化指标比较

表2 两组血常规数据及主要生化指标比较

项目NCF组CSF组t值P值WBC（×109/L）Hb（g/L）HCT（%）RDW（%）FBG（mol/L）Scr（μmol/L）UA（umol/L）TC（mol/L）HDL-C（mol/L）LDL-C（mol/L）hs-CRP（mg/L）Hcy（μmol/L）D-Dimer（ng/mL）Fib（mg/dL）6.12±1.25 134.84±14.65 41.1±4.53 12.73±0.47 5.52±0.84 74.45±13.71 335.34±83.94 4.28±1.26 1.08±0.26 2.81±0.97 1.33±0.48 9.51±2.47 120.53±46.83 314.00±47.79 6.37±1.88 139.21±13.21 42.18±3.82 13.22±0.87 5.51±1.13 76.87±15.39 337.18±111.07 4.15±1.16 1.04±0.28 2.41±0.97 2.21±0.70 11.99±2.82 145.92±67.92 348.32±70.83 -0.689 -1.365 -1.129 -3.058 0.011 -0.724 -1.853 0.459 0.529 1.798 -6.337 -4.073 -1.898 -2.476 0.493 0.716 0.263 0.003 0.991 0.471 0.068 0.647 0.598 0.076 0.000 0.000 0.062 0.016

以为冠状动脉慢血流为应变量，以单因素分析有统计学意义的临床特点和生化指标为自变量，多因素二元Logistic回归前向条件法分析结果示，hs-CRP、RDW水平与CSF相关（P=0.000，P=0.031），是CSF的独立危险因素，见表3。

表3 CSF的多因素二元Logistic回归分析

3 讨论

Tambel等[6]在1972年首先报道并描述了6例CSF的患者，此后有关CSF的研究和报道越来越受关注。多数报道认为CSF的发病率在1%左右[7]，但也有报道检出率高达5.5%[8]，总之，在临床真实工作中，CSF并不少见。同时，研究发现最常发生CSF的血管是左前降支，其次为右冠状动脉，再次为左回旋支[9]。本研究中也发现同样的CSF临床特点，涉及左前降支的病例占49.2%，右冠状动脉占32.2%，左回旋支占18.6%，而以单支冠脉出现CSF多见，占总病例数的68.4%。同时本研究还发现，CSF患者吸烟比例明显增加（P＜0.05）。Beltrame等[10]的病例对照研究提示CSF多见于男性、吸烟以及年轻人群，本研究也同样发现男性患者多见，年轻患者也相对多见，70岁以上患者仅占5.3%，但未达统计学意义，可能与样本量有关。

尽管CSF的研究有了许多进展，但确切的发病机制仍未明确。Mangieri等[11]对CSF患者行心肌活检发现存在局部毛细血管损伤以及微血管管腔变小等微血管病变，提出CSF患者存在微血管病变，在心外膜下冠状动脉无明显狭窄时，微血管是冠状动脉血流阻力的主要来源，微血管的病变引起冠状动脉血流阻力增加、冠脉血流速度变慢。也有学者认为CSF患者存在内皮功能失调，血浆内皮素-1与一氧化氮水平失衡，继而引起内皮功能障碍，可能是导致CSF的重要原因[12-14]。目前，越来越多的学者认为，CSF的发生有其特有的有别于“X综合征”的临床特点，是机体炎症反应、血管内皮功能障碍以及高氧化应激在冠状动脉的反映，而不仅是一种“现象”，建议定义为新的“冠状动脉Y综合征”[15]。

纤维蛋白原作为一种急性时相蛋白，在应激、严重外伤等短时间升高，促使血小板凝集，损伤内皮细胞。参与止血、血栓形成，是血栓的主体，也是血浆和血液黏度的主要决定因素，其水平升高提示血液黏稠度增加，血液处于高凝状态。红细胞分布宽度反映外周血红细胞的异质性，与炎症和氧化应激存在密切关系，是机体潜在炎症状态的标志物,一般认为炎症能影响红细胞生成、红细胞半衰期、红细胞细胞膜可变形性等一些增加红细胞异质性的因素，同时大量炎症因子可抑制骨髓造血功能和促红细胞生成素的生成、影响铁代谢，抑制红细胞成熟，幼稚红细胞释放入血循环使红细胞大小异质性增加而导致红细胞分布宽度增高。本研究中CSF组患者纤维蛋白原及红细胞分布宽度水平明显高于NCF组（P＜0.05或P＜0.01），由此推测CSF患者可能存在血液黏稠度增加，血液高凝状态可能参与了CSF的发生发展，与既往研究结论一致[16]。红细胞分布宽度水平升高多与CSF患者的炎症性反应有关，推测是由于炎症参与CSF过程的反应性结果，亦从另一角度提示炎症可能参与了CSF的发病过程，在CSF的发生发展过程中可能起了重要作用。有研究提示阿托伐他汀20 mg/d治疗CSF患者8周后可改善冠状动脉血流储备和降低血小板聚集率[17]，阿托伐他汀有抗炎、改善血管内皮功能等多效作用，提示改善血液黏滞度、抗炎治疗对CSF患者有一定治疗作用。

本研究结果还提示高敏C反应蛋白及同型半胱氨酸水平在CSF组患者中明显升高。高敏C反应蛋白是一种非特异性的炎症因子，是体内重要的炎性递质，作为经典的炎性标志物，高敏C反应蛋白是冠状动脉粥样硬化的独立危险因素，可通过多种途径参与动脉粥样硬化的发生发展，已被确认是心血管事件的独立预示因子，是动脉粥样硬化的敏感指标。多项研究已经提示，炎性细胞因子可能是内皮活性和炎症的标识，是发生CSF的通路[18,19]。同型半胱氨酸是动脉粥样硬化及其血栓并发症的危险因素，易造成血管内皮、血小板损伤，导致血液高凝状态和微循环障碍。在自身氧化过程中产生的活性氧产物，具有内皮毒性作用而造成血管内皮损伤，从而导致血管舒张功能受限。同时可削弱内皮细胞的抗氧化能力、抑制一氧化氮合酶的合成和活性、抑制L精氨酸的转运，从而减少一氧化氮的生成，使一氧化氮降解增加。Mustafa Y等[20]研究提示CSF患者血清同型半胱氨酸水平明显高于正常对照，进一步分析显示同型半胱氨酸水平与有症状CSF患者心电图ST段压低程度和慢血流严重程度显著相关，Hakan T等[21]证实CSF患者血清内皮一氧化氮合酶明显低于正常对照，并与TIMI帧数呈明显负相关。我们推测CSF患者同型半胱氨酸代谢障碍通过各种途径影响血管内皮功能，造成微循环功能失调，因此高水平含量的同型半胱氨酸作为一个重要环节参与CSF的发病机制。本研究进一步行Logistic回归分析的结果提示高敏C反应蛋白与红细胞分布宽度水平与CSF相关，再次明确了炎症与血液高凝状态可能参与CSF的发病机制，而且首次提出了红细胞分布宽度在CSF发生发展中的重要作用，但本文高同型半胱氨酸未入选方程，下一步应扩大样本量进一步研究。

总之，炎症和血管内皮功能失调参与了CSF发生发展的病理生理过程，CSF患者可能存在血液黏稠度增加，血液处于高凝状态的观察。

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The clinical characteristics and risk factors of coronary slow flow phenomenon

CHEN ZhikuiJIANG QingjunHU WanyingZHOU JunboZHOU Jianqing
Department of Cardiology,Lihuili Hospital of Ningbo Medical Center,Ningbo315040,China

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics and risk factors of coronary slow flow phenomenon(CSF) retrospectively.MethodsA total of 38 CSF patients determined by TIMI frame count method according to coronary angiography and 38 patients with normal coronary flow were enrolled in this research.Clinical data and biochemical parameters were compared between the two groups.Multiple Logistic regression analysis was performed to determine the risk factors of CSF.Results TIMI frame count was significantly higher in CSF group[(33.49±5.82)vs(19.61±1.60)，P＜ 0.01].Baseline data analysis showed that level of smoking（47.4%vs 23.7%，P＜0.05）,fibrinogen（348.32±70.83 mg/dL vs 314.00±47.79 mg/dL,P＜0.05）and red cell distribution width[(13.22±0.87)%vs(12.73±0.47)%,P＜0.01],high sensitivity C-reactive protein[(2.21±0.70)mg/L vs(1.33±0.48)mg/L,P＜0.01],Homocysteine[(11.99±2.82)μmol/L vs(9.51± 2.47)μmol/L,P＜0.01]in CSF group were higher compared with the control group.Multiple Logistic regression analysis showed that high sensitivity C-reactive protein(OR=13.592,95%CI:3.795-48.675，P=0.000)and red blood cell distribution width(OR=3.906,95%CI:1.134-13.455，P=0.031)were the independent risk factors of CSF.Conclusion Increasing inflammatory and impaired vascular endothelial function may play a role in the pathogenesis of CSF.Patients with CSF are likely in hypercoagulable state.

Coronary slow flow phenomenon；Inflammation；Vascular endothelial function；High sensitivity C-reactive protein；Red blood cell distribution width

R543.3

B

1673-9701（2015）18-0026-04

2014-11-28）

浙江省宁波市社会发展重大择优委托项目（2011C51001）；浙江省宁波市自然科学基金（2013A610231）