分支动脉粥样硬化病和腔隙性脑梗死临床差异meta分析

刘广志，曹江慧，梅斌，刘煜敏

脑穿支动脉领域梗死的机制主要包括以下5种：穿支动脉本身的脂质透明样变性；颅内、外主干动脉病变导致动脉到动脉栓塞；由于主干动脉狭窄或闭塞导致穿支动脉供血区低灌注；心源性栓塞；以及由Caplan于1989年提出的分支动脉粥样硬化病（Branch Atheromatous Disease，BAD），指颅内穿支动脉入口处动脉粥样硬化性狭窄或闭塞所致的脑梗死[1]。这种穿支动脉入口动脉粥样硬化病变所导致的梗死病灶往往局限于受累穿支动脉供血区域，因此BAD患者的临床症状以各种腔隙综合征为主[1-3]。但既往研究发现BAD的梗死的病灶相对较大，其神经缺损症状以及患者的预后往往差于腔隙性脑梗死（lacunar infarction，LI），同时BAD的患者在急性期也更易出现症状加重[2，4-9]。在亚洲人群中BAD比急性卒中org10 172治疗试验（trial of org 10 172 in acute stroke treatment，TOAST）分型中大动脉粥样硬化型脑梗死（large-rtery atherosclerosis，LAA）和LI有更高的发病率[6]。因此近年来BAD在亚洲国家中逐渐得到重视，在中国相关临床研究也逐渐增多。本研究通过查阅国内外相关文献，对BAD和LI的临床特征及血管危险因素进行meta分析，以进一步探讨这两种脑梗死之间的临床差异。

1 资料和方法

1.1 文献检索及筛选策略 在计算机检索策略中，制定中文检索策略为“分支动脉粥样硬化病和腔隙性脑梗死”，英文检索策略为“branch atheromatous disease AND lacunar”。分别检索万方、知网、中国生物医学文献数据库中文数据库，Pubmed、Ovid、Wiley Online Library、ScienceDirect英文数据库及Cinii日文数据库查找相关文献。并通过手工检索查找文献。共查找到2015年6月前发表的相关文献297篇，参照纳入标准和排除标准，并使用量表[10]进行质量评价，对相关文献进行筛选，剔除NOS评价不满5星的研究。

1.2 文献纳入及排除标准 制定文献纳入标准如下：①2015年6月之前公开发表的关于分支动脉粥样硬化病和腔隙性脑梗死临床差异性研究的文献；②文献中将BAD定义为磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可见豆纹动脉供血区≥3层面的梗死病灶或脑桥旁正中动脉供血区呈由脑桥深部向脑桥腹侧表面延伸的梗死灶，或在这两支动脉供血区域内观察到最大直径＞15 mm的梗死病灶；③分析资料完整且数据具有可比性；④研究对象来源于亚洲人群；⑤所有患者均处于脑梗死急性期。

排除标准：①病例重复发表的文献；②研究对象责任病灶侧主干动脉狭窄＞50%；③研究对象有心源性栓塞可能。

1.3 原始数据采集内容 对文献中BAD及LI组患者的临床信息进行采集，主要包括以下内容：患者的年龄、性别，高血压、糖尿病、高脂血症及吸烟史，患者入院时美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评分，患者预后情况[改良的rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分]。其中患者的年龄及入院时NIHSS评分为连续变量，其他临床信息均为分类变量。

1.4 数据采集及处理方法 采用Excel 2007软件对原始数据进行采集，若研究中连续变量未表达为，则参考既往文献中的方法[11]，对其进行数据转化；对分组情况满足条件的研究行亚组合并，以满足本研究分组需要。并在Review Manager 5.2软件中建立数据meta分析数据库（M-H法）。对纳入的研究行Q检验及I2检验，识别研究之间的异质性，如无明显异质性（Pα＞0.1）采用固定效应模型，否则采用随机效应模型行数据合并；并对有异质性的研究行敏感性分析或亚组分析。连续型变量效应量用加权均数差（weighted mean difference，MD）和95%CI表示，若可信区间包含0，这代表无显著性差异；分类变量效应量用OR及95%CI表示，若可信区间包括1，则表示无统计学差异。应用漏斗图评价文献发表偏移。

2 结果

表1 文献基本特征

2.1 文献基本特征 对检索到的297篇文献进行筛选，最后纳入7篇文献行meta分析。其中，4篇属于回顾性研究，3篇属于前瞻性研究，多中心临床研究1篇，学位论文1篇。7项研究中共纳入患者1 746例，其中BAD患者898例，LI患者848例。在中国大陆地区进行的研究3篇，中国香港1篇，日本3篇。对原始数据进行采集和处理后，对各研究中BAD和LI患者的临床特征进行描述（表1）。

2.2 临床差异性分析

2.2.1 性别 有6篇文献报道了BAD与LI患者性别特征。对这6篇文献进行异质性检验未发现明显异质性（Pα性别=0.14，I2=41%），使用固定效应模型进行数据合并，BAD患者和LI患者在性别上无明显差异（OR0.89，95%CI0.71～1.12，P=0.31）（图1）。

2.2.2 年龄 纳入的文献中有6篇对患者的年龄进行了描述。对这6篇研究行异质性检验后发现文章异质性明显（Pα年龄＜0.1，I2=76%）。遂对这6篇文献按人群特征分为中国人群和日本人群两组。对这两个亚组行异质性检验，两组研究一致性均较好（Pα中国=0.66，I2中国=0；Pα日本=0.26，I2日本=20%），使用固定效应模型进行数据合并，中国人群中LI患者年龄大于BAD患者（MD -2.70，95%CI-4.29～-1.11，P＜0.01），而在日本人群中BAD患者年龄大于LI患者（MD2.58，95%CI0.75～4.41，P＜0.01）（图2）。亚组分析的偏移分析以漏斗图表示（图3）。

2.2.3 高血压病 所有文献中均对伴随高血压病的患者比例进行了对比。行异质性检验后发现所有研究一致性较好（Pα高血压=0.94，I2=0），使用固定效应模型进行数据合并，BAD和LI患者中高血压人群比例无明显差异（OR0.78，95%CI0.61～1.00，P=0.05）（图4）。

2.2.4 糖尿病 7篇文献均分析了患者中糖尿病的差异。异质性检验的结果提示在这7篇文献中无明显异质性（Pα糖尿病=0.48，I2=0）使用固定效应模型进行数据合并，两组患者中糖尿病的分布无明显差异（OR1.20，95%CI0.98～1.46，P=0.08）（图5）。对这7篇文献行敏感性分析，当剔除一项多中心临床研究后，BAD患者中糖尿病发病率较LI患者高（OR1.28，95%CI1.02～1.61，P=0.03）（图6）。

图1 BAD与LI患者性别特征meta分析及森林图（固定效应模型）

图2 BAD和LI患者年龄特征亚组分析及森林图（固定效应模型）

图3 BAD和LI患者年龄特征亚组分析漏斗图

2.2.5 高脂血症 合并所有文献中BAD和LI两组患者的高脂血症例数。行异质性检验提示7篇文献对两组患者中高脂血症患者人数的描述没有明显异质性（Pα高脂血症=0.18，I2=33%），使用固定效应模型进行数据合并，BAD组中伴有高脂血症患者例数大于LI组（OR1.26，95%CI1.03～1.55，P=0.03）（图7）。

2.2.6 吸烟史 在6篇文献中对患者的吸烟史进行了描述。行异质性分析提示在meta分析中，一致性较好（Pα吸烟史=0.84，I2=0），使用固定效应模型进行数据合并，BAD组和LI组患者在吸烟史这一危险因素上无显著差异（OR0.84，95%CI0.67～1.04，P=0.11）（图8）。

2.2.7 入院时NIHSS评分 所有纳入的文献中，有6篇记录了患者入院时NIHSS评分。对这6篇文献行异质性检验后发现异质性明显（PαNIHSS＜0.1，I2=80%）。敏感性分析时，在剔除表1中文献4之后，剩余5篇文献之间一致性较好（PαNIHSS=0.14，I2=43%），使用固定效应模型进行数据合并，BAD患者入院时NIHSS评分较LI患者更高（MD0.76，95%CI0.50～1.02，P＜0.01）（图9）。

2.2.8 良性预后 5篇文献中评估了患者预后情况，其中文献1和7（表1）对预后定义不同，因此不纳入meta分析。异质性检验发现异质性明显（Pα预后良好＜0.1，I2=79%）。敏感性分析时，在剔除表1中文献2之后，再行异质性检验发现文献一致性较好（Pα预后良好=0.84，I2=0）。Meta分析结果提示LI组患者预后较好（OR0.54，95%CI0.38～0.77，P＜0.01）（图10）。

3 讨论

在本研究中，对BAD和LI患者临床特征及血管危险因素进行了meta分析。通过查阅2015年6月之前的相关的国内外文献，最终选择纳入7项研究进行分析。经过NOS评分，这7项研究的评价均在5星以上。这7项研究中均对BAD及LI患者进行了定义，但由于目前缺乏统一的BAD诊断标准，其诊断方法并不完全一致。因此本研究结合BAD的疾病特点，只纳入了豆纹动脉供血区和脑桥旁正中动脉供血区BAD患者，这两支穿支动脉供血区域相对固定，发生BAD时病灶形态及大小容易辨认，在既往研究中使用较多[2]。

通过meta分析发现BAD和LI患者之间，在性别、高血压、吸烟史方面均无明显差异。在年龄特征上，中国人群中BAD发病年龄要小于LI发病年龄，这与日本人群中年龄分布特征相反。漏斗图提示两组人群之间在年龄特征上有发表偏移，提示了年龄分布在不同人群之间存在差异。在剔除一项多中心研究（文献1）的结果后，BAD患者的糖尿病发病率高于LI患者，考虑与其他研究均为非多中心研究有关。在高脂血症发病率方面，BAD患者高于LI患者，这种差异可能与这两种脑梗死的发病机制不同有关：BAD的病因主要为动脉粥样硬化病变，而LI的病因多为小动脉脂质透明样变。在临床特征方面，BAD患者入院时NIHSS评分在剔除文献4（表1）后高于LI患者，在剔除表1中文献2后LI患者的预后优于BAD患者，这可能是由于对这两篇文献原始数据进行数据转换和亚组合并后出现了统计学偏倚。作为BAD的临床特征之一，急性期进展这一因素并未纳入，这是因为各研究中对患者急性期进展的定义不同，行meta分析后结果意义有限。

通过本次研究，本研究发现了年龄、糖尿病、高脂血症、入院时NIHSS评分和预后情况在BAD和LI患者之间存在显著性差异，同时发现了这两种脑梗死患者的年龄分布在中国和日本人群中的不同。但因有限的研究个数、样本量以及未发表文献均可引起偏倚，这会对结果准确性产生影响，因此在BAD和LI患者之间的临床差异仍需进一步探讨。

图4 BAD和LI患者高血压病特征meta分析（固定效应模型）

图5 敏感性分析前BAD和LI患者糖尿病特征meta分析（固定效应模型）

图6 敏感性分析后BAD和LI患者糖尿病特征meta分析（固定效应模型）

图7 BAD和LI患者高脂血症特征meta分析（固定效应模型）

图8 BAD和LI患者吸烟情况meta分析（固定效应模型）

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2 庄君,唐春花.Branch Atheromatous Disease研究进展[J].中风与神经疾病杂志,2012,29:565-566.

图9 BAD和LI患者入院时NIHSS评分meta分析（固定效应模型）

图10 BAD和LI患者良性预后情况meta分析（固定效应模型）

3 Yamamoto Y.Concept,pathophysiology and treatment for branch atheromatous disease[J].Rinsho Shinkeigaku,2014,54:289-297.

4 Yamamoto Y,Ohara T,Hamanaka M,et al.Characteristics of intracranial branch atheromatous disease and its association with progressive motor deficits[J].J Neurol Sci,2011,304:78-82.

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9 王双青.分支动脉粥样硬化疾病的临床及高分辨磁共振研究[D].南方医科大学,2014.

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