重症肺炎患者血浆可溶性髓样细胞触发受体1与可溶性血红蛋白清道夫受体的水平变化*

范春红，李时悦，范惠群，李 明，罗智聪，陈杰智

(1.广东省佛山市顺德区桂洲医院呼吸内科 528305；2.广州医科大学附属第一医院呼吸内科 510120)

论著·临床研究

重症肺炎患者血浆可溶性髓样细胞触发受体1与可溶性血红蛋白清道夫受体的水平变化*

范春红1，李时悦2，范惠群1，李 明1，罗智聪1，陈杰智1

(1.广东省佛山市顺德区桂洲医院呼吸内科 528305；2.广州医科大学附属第一医院呼吸内科 510120)

目的 观察可溶性髓样细胞触发受体1(sTREM-1)与可溶性血红蛋白清道夫受体(sCD163)的水平变化，探讨sTREM-1和sCD163在重症肺炎的诊断和预后中的意义。方法用ELISA法检测45例重症肺炎患者、20例普通肺炎患者、20例正常对照组入组当天血浆sTREM-1和sCD163水平，观察重症肺炎患者中存活组和死亡组入组第1、4、7天以及出院或死亡当天血浆sTREM-1及sCD163水平变化趋势。结果重症肺炎患者入组后第1天血浆sTREM-1及sCD163水平均高于普通肺炎患者及正常对照组(P<0.01)。普通肺炎患者入组后第1天血浆sTREM-1及sCD163水平均高于正常对照组(P<0.01)。重症肺炎存活组患者血浆sTREM-1和sCD163水平治疗后呈下降趋势，而死亡组患者血浆sTREM-1和sCD163水平保持较高水平甚至不断升高，各相同时间点的指标水平均显著高于存活组。血浆sTREM-1与sCD163水平呈正相关(r=0.591，P<0.01)。sTREM-1、sCD163、sTREM-1+sCD163联合检测诊断重症肺炎的曲线下面积分别为0.914、0.887、0.928，均高于C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)。结论血浆sTREM-1和sCD163水平对重症肺炎的诊断具有参考价值，可能与肺炎严重程度相关。动态监测血浆sTREM-1和sCD163水平变化，有利于评估重症肺炎的治疗效果和判断预后。

肺炎；可溶性髓系细胞触发受体1；可溶性血红蛋白清道夫受体

重症肺炎是临床常见的急危重症，病死率高达50%～70%，早期的识别和诊断对于降低病死率具有重要的临床意义。然而，目前重症肺炎临床诊断指标的敏感性与特异性均不甚理想，尤其对于老年或症状不典型的患者。因此，寻找更加敏感和可靠的诊断指标，有利于更早期积极治疗，对于重症肺炎的抢救及预后具有非常积极的意义。可溶性髓样细胞触发受体-1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1,sTREM-1)在感染过程中释放到血液或体液中[1]，与感染的严重程度及预后有一定的关系，在重症肺炎中具有一定的临床诊治价值。但是，目前在实验室检测方法、采用何种标本及诊断阈值等方面仍存在一些争议。因此，sTREM-1应联合检测其他敏感指标以提高重症肺炎的诊断敏感性和特异性。研究发现，可溶性血红蛋白清道夫受体(soluble hemoglobin scavenger receptor，sCD163)在抗炎过程中具有重要作用[2]，与感染性疾病-脓毒症关系密切。有研究发现，sTREM-1和sCD163联合检测可作为诊断脓毒症的可靠指标[3]。由于重症肺炎是脓毒症的诱因之一，由重症肺炎感染所致的脓毒症也是临床常见急危重症，那么，sCD163在重症肺炎中是否也具有诊断价值，其与sTREM-1是否也存在某种相关性呢？国内外鲜有相关文献报道。为此，作者通过动态监测sTREM-1和sCD163的水平变化，探讨sTREM-1、sCD163及两者联合检测在重症肺炎诊断和预后中的临床价值及意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年6月至2014年8月顺德区桂洲医院呼吸内科及重症监护室的患者及门诊体检正常健康者。记录患者的年龄、性别、血常规、体温等。

1.1.1 重症肺炎组 共45例，其中，男28例，女17例，平均年龄(59.63±11.85)岁。诊断标准参照2007年美国胸科协会/感染协会制订的重症肺炎标准[4]。(1)主要标准：①感染性休克；②需有创的机械通气。(2)次要标准：①多肺叶浸润；②意识障碍或定向力障碍；③呼吸频率大于或等于30次/分；④尿素氮大于或等于20 mg/dl；⑤低血压需液体复苏；⑥血小板(PLT)减少，PLT<10×109/L；⑦白细胞(WBC)减少，WBC<4×109/L；⑧氧合指数(PaO2/FiO2)≤250；⑨低体温(T<36 ℃)。符合1项主要标准或3项次要标准以上者纳入重症肺炎组。剔除使用强的松等激素药物超过1个月的患者及严重免疫缺陷性疾病患者(如HIV感染)。跟踪重症肺炎患者的结局，以28 d为界，在此期间内死亡的患者归入重症肺炎死亡组，存活的患者归入重症肺炎存活组，住院天数不足7 d的患者予以剔除。

1.1.2 普通肺炎组 共20例，其中,男13例，女7例，平均年龄(58.84±7.81)岁。诊断标准符合中国2006年社区获得性肺炎的诊断和治疗指南标准[5]。

1.1.3 正常对照组 共20例，其中,男12例，女8例，平均年龄(55.30±8.23)岁。来自顺德区桂洲医院体检中心的健康体检者，年龄大于45岁。以上3组入选者在性别、年龄等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 标本的收集、处理 在征得入选者知情同意的前提下，分别抽取正常对照组、普通肺炎患者入组当天，以及重症肺炎患者(包括存活组和死亡组)入组后第1、4、7天及出院或死亡当天的静脉血5 mL，10% EDTA抗凝，3 000 r/min×15 min离心处理后，吸取血浆移入EP管，冻存于-80 ℃冰箱，用于测定sTREM-1和sCD163。同时采集外周血10 mL，送检验科检测C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)。

1.2.2 指标测定 采用ELISA法检测血浆中的sTREM-1、sCD163水平，严格按试剂盒(美国R&D公司)说明书进行操作。CRP、PCT等检测由本院检验科完成。

2 结 果

2.1 3组人群入组第1天sTREM-1、sCD163、CRP、PCT的水平比较 重症肺炎组的sTREM-1、sCD163、CRP、PCT水平均显著高于普通肺炎组和正常对照组(P<0.01)。普通肺炎组sTREM-1、sCD163、CRP、PCT水平均显著高于正常对照组(P<0.01)。见表1。

2.2 重症肺炎患者存活组与死亡组血浆sTREM-1水平比较 重症肺炎存活组患者经治疗后血浆sTREM-1水平呈下降趋势，出院当天血浆sTREM-1水平低于第1、4、7天的水平(P<0.01)。重症肺炎死亡组患者血浆sTREM-1水平在第1、4、7天无明显波动，均处于较高水平，在死亡当天水平明显增高，高于第1、4、7天水平(P<0.01)。重症肺炎死亡组患者血浆sTREM-1水平在同时间点均高于存活组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.3 重症肺炎患者存活组与死亡组血浆sCD163水平比较 重症肺炎患者存活组经治疗后血浆sCD163水平呈下降趋势，出院当天水平均低于第1、4、7天的水平(P<0.01)，第4、7天的水平均低于第1天水平(P<0.01)。重症肺炎死亡组患者血浆sCD163水平呈增高趋势，在死亡当天水平明显增高，高于第1、4、7天水平(P<0.01)。重症肺炎死亡组患者血浆sCD163水平均显著高于同时间点存活组的水平，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表1 sTREM-1、sCD163、CRP、PCT在3组人群入组第1天的水平比较

表2 重症肺炎存活组患者与死亡组患者的sTREM-1水平比较

表3 重症肺炎存活组患者与死亡组患者的sCD163水平比较

2.4 sTREM-1、sCD163、CRP、PCT诊断重症肺炎的ROC曲线 以入组第1天sTREM-1、sCD163、CRP、PCT的水平浓度为依据，进行ROC曲线分析，计算AUC，结果显示：sTREM-1、sCD163的AUC较高，分别为0.914、0.887，CRP、PCT的AUC稍低，分别为0.820、0.877，其中，sTREM-1+sCD163(串联)的AUC最高，AUC为0.928，95%CI间为0.870～0.987，诊断效能较高。见图1、表4。

图1 血浆sTREM-1、sCD163、CRP和PCT的ROC曲线

表4 血浆sTREM-1、sCD163、CRP和PCT诊断重症肺炎的AUC

2.5 sTREM-1、sCD163、CRP、PCT的相关性分析 sTREM-1与sCD163的相关系数为0.591(P<0.01)，大于其他指标之间的相关系数。sTREM-1与CRP的相关系数为0.298；sTREM-1与PCT的相关系数为0.242；sCD163与CRP的相关系数为0.222；sCD163与PCT的相关系数为0.239；CRP与PCT的相关系数为0.170。见图2。

图2 sTREM-1、sCD163、CRP和PCT两两之间相关关系

3 讨 论

肺炎是呼吸系统常见的疾病，在全球社区发病率为1.6‰～11‰，住院患者中发病率高达40%～60%，是导致死亡的第3大原因。Polverino等[6]报道，美国每年大概有6万肺炎患者死亡，在所有死亡原因中排第6位。中国每年约有250万肺炎患者，其中，病死率约5%。而重症肺炎是临床常见的急危重症，是导致死亡的主要原因之一，病死率高达50%～70%。重症肺炎已在全世界范围内严重威胁着人类健康，寻找重症肺炎的敏感性的早期诊断指标，并能反映其严重程度及预后，对于重症肺炎的诊断及治疗尤为重要。

sTREM-1是新近发现用于诊断炎症性疾病的重要标志物，也是感染性疾病一个新的预警指标。在一些感染性疾病发病过程中，sTREM-1会释放入血液或体液中[1]，sTREM-1水平会显著上升，而在非感染炎症性疾病中sTREM-1水平则没有明显变化。Tejera等[7]发现肺炎患者血清sTREM-1的浓度水平明显高于正常健康组。曾勉等[8]研究发现，重症肺炎患者诱导痰中sTREM-1水平显著升高，患者病情明显加重，sTREM-1在重症肺炎炎症反应中可能起促炎作用。本研究结果显示，重症肺炎组较普通肺炎组的sTREM-1水平明显升高，普通肺炎组较正常对照组也明显上调，提示血浆sTREM-1的水平上升在一定程度上可以反映肺炎的严重程度，sTREM-1可能参与了肺炎加重的炎症反应。重症肺炎死亡组患者sTREM-1水平上调尤为明显，其重症肺炎sTREM-1水平始终保持在高水平，在死亡当天达到顶峰；而存活组患者的sTREM-1水平随着治疗过程而逐渐下降，在出院当天明显降低。提示血浆sTREM-1水平变化与重症肺炎患者的病情严重程度有关，sTREM-1水平较高时，病情往往较重，预后不好；反之，sTREM-1水平明显降低时，病情得到缓解，预后良好。说明sTREM-1对于判断重症肺炎患者的预后可能有一定的参考价值。

sCD163亦称可溶性血红蛋白清道夫受体，是CD163的可溶性形式，在血清、组织液中易于检测。研究认为sCD163是由单核-巨噬细胞膜上的CD163分子脱落形成的，感染、肿瘤等疾病导致巨噬细胞过度活化时，膜表面CD163分子便脱落入血液、组织液中，成为可溶性的CD163分子，血清中sCD163水平会明显升高，sCD163是一种重要的血清学标志物[9]。最近，Fabriek等[10]研究发现，CD163可以促进细菌、病毒的清除,引起炎症介质释放,促进炎症反应。有研究显示sCD163与感染性疾病-脓毒症关系密切，Gaini等[11]研究显示，sCD163在严重脓毒症组中高于非感染组；Piatkowski等[12]研究结果表明sCD163可能是早期诊断脓毒症的敏感指标。本研究显示，重症肺炎组和普通肺炎组的血浆sCD163水平均显著高于正常对照组(P<0.01)，重症肺炎组的血浆sCD163水平最高，显著高于普通肺炎组。sCD163水平可以反映肺炎患者的病情严重程度，其水平的高低对重症肺炎有一定的诊断价值。随着治疗的进展，重症肺炎存活组血浆sCD163水平呈下降趋势，出院当天与第1、4、7天比较均显著下降；重症肺炎死亡组的sCD163水平则一直处于较高水平，在死亡当天最高。重症肺炎患者的血浆sCD163水平急剧升高，预示着预后不佳；反之，预示着病情好转。因此，该研究结果提示sCD163的水平高低及变化趋势可以一定程度上反映重症肺炎患者的治疗效果及预后状况，sCD163有望作为一种诊断重症肺炎并提示预后的标志物。

本研究结果发现重症肺炎患者血浆sTREM-1和sCD163水平呈正相关(r=0.591，P<0.01)，提示sTREM-1与sCD163存在某种联系。可能是在炎症状态下，嗜中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞过度表达，大量的sTREM-1释放入血液中，同时，过度活化的巨噬细胞也会释放大量的sCD163进入血液中，因此，两种指标在血液中浓度水平都会急剧升高，呈现出一定的相关性。进一步采用ROC曲线研究sTREM-1和sCD163诊断重症肺炎的价值，sTREM-1和sCD163的AUC均高于传统生物标志物CRP、PCT，sTREM-1和sCD163串联的AUC最高，达到了0.928，两者联合检测可以提高诊断准确率，可作为诊断重症肺炎的重要参考指标。

综上所述，血浆sTREM-1、sCD163水平在一定程度上能反映重症肺炎患者的病情，动态监测sTREM-1、sCD163水平变化有助于判断重症肺炎的治疗效果及预后，sTREM-1和sCD163联合检测可以提高诊断的准确率，可以作为早期诊断重症肺炎的辅助手段，值得临床推广应用。

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[3]邓文龙，邵义明，王俊，等．可溶性髓系细胞触发受体-1和可溶性血红蛋白清道夫受体对脓毒症的诊断价值[J]．广东医学，2012，33(20)：3057-3061．

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[7]Tejera A,Santolaria F,Diez M,et al.Prognosis of community acquired pneumonia(CAP):value of triggering receptor expressed on myeloid cells-1(TREM-1) and other mediators of the inflammatory response[J].Cytokine,2007,38(3):117-123.

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[9]Kowal K,Silver R,Slawinska E,et al.CD163 and its role in inflammation[J].Folia Histochem Cytobiol,2011,49(3):365-374.

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[12]Piatkowski A,Grieb G,Das R,et al.Soluble CD163:a novel biomarker for the susceptibility to sepsis in severe burn injuries[J].Indian J Plast Surg,2011,44(1):118-124.

Changes of plasma levels of sTREM-1 and sCD163 in patients with severe pneumonia*

FanChunhong1,LiShiyue2,FanHuiqun1,LiMing1,LuoZhicong1,ChenJiezhi1

(1.DepartmentofRespiratoryMedicine,GuizhouHospitalofShunde,Foshan,Guangdong528305,China；2.DepartmentofRespiratoryMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou,Guangdong510120,China)

Objective To observe the changes of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1(sTREM-1) and soluble hemoglobin scavenger receptor(sCD163) levels in plasma of severe pneumonia patients,and explore the diagnosis and prognosis of severe pneumonia.MethodsPlasma levels of sTREM-1 and sCD163 were determined by enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA) in 45 patients with severe pneumonia,20 patients with uncomplicated pneumonia and 20 healthy controls on the day of admission.Changes of sTREM-1 and sCD163 Plasma levels were observed in survival and non-survival severe pneumonia on days 1,4,7 and the day of discharge or death.ResultsPlasma levels of sTREM-1 and sCD163 in the patients with severe pneumonia were higher than those with uncomplicated pneumonia and the healthy controls on the day of admission(P<0.01).And the plasma levels of patients with uncomplicated pneumonia were higher than that of the healthy controls(P<0.01).Plasma levels of sTREM-1 and sCD163 demonstrated a trend to decrease in the survival patients with severe pneumonia group,while maintained at high levels or increased in the non-survivors.On different time points,The plasma levels of sTREM-1 and sCD163 of the non-survivors were all significantly higher than the survivors.There was significantly positive correlation between plasma levels of sTREM-1 and sCD163 (r=0.591,P<0.01),The areas under the ROC curve of sTREM-1,sCD163 and sTREM-1+sCD163 were 0.914,0.887 and 0.928,which were all higher than CRP and PCT.ConclusionThe sTREM-1 and sCD163 plasma levels have great reference value for the diagnosis of severe pneumonia,and the sTREM-1 and sCD163 plasma levels are relative to the severity of pneumonia.It is helpful to evaluate treatment effect and prognosis of severe pneumonia by dynamically monitoring the plasma levels of sTREM-1 and sCD163.

pneumonia；soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1；soluble hemoglobin scavenger receptor

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.34.010

广东省佛山市科技局科研基金资助项目(201308236)。

：范春红(1979-)，副主任医师，硕士，主要从事临床呼吸疾病研究。

R563.1

A

1671-8348(2015)34-4780-04

2015-05-03

2015-07-09)