阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与椎动脉狭窄、血浆ET-1相关性研究

黄积雄 崔健嫦

(中山大学附属江门医院江门市中心医院1呼吸内科，广东 江门529000;2超声医学科，广东江门529000)

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是以睡眠中反复发生呼吸暂停和间歇性低氧为特征的常见慢性疾病［1］，目前已被证实为多种心脑血管疾病的独立危险因素。研究发现OSAHS患者的脑卒中发病率显著升高，其中25%的卒中发生于椎-基底动脉［2］;具体病因尚未明确，可能与OSA导致的氧化应激反应、血管内皮损伤等有关，内皮素-1(ET-1)作为最强的血管活性因子可能参与其中。本研究应用彩超检查OSAHS患者的椎动脉病变，分析OSAHS与椎动脉狭窄、血浆ET-1的相关性，以期对OSAHS患者的椎动脉病变进行早期干预，降低卒中风险。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2011年3月-2014年10月在本院门诊或住院期间行多导睡眠图(PSG)检测符合OSAHS诊断标准［1］(夜间呼吸暂停低通气指数AHI≥5)的成年OSAHS组患者104例，其中男性83例(79.8%)，女性 21 例(20.2%)，年龄 35～71 岁，平均年龄(49.5±8.2)岁。同期检测AHI＜5的成年患者47例为正常对照组，男性 36例(76.6%)，女性 11例(23.4%)，年龄 37～69 岁，平均年龄(51.0±10.7)岁。两组受检者的年龄、性别、体重指数(BMI)、总胆固醇、血糖、血压、吸烟饮酒史等等指标差异均无统计学意义(P＞0.05)。

排除标准:所有病例均除外高血压、冠心病、外周血管病、各种炎症急性期、糖尿病、高脂血症、严重肝肾脏疾病或多器官功能不全、有口腔及五官科疾病、结缔组织及胶原血管性疾病等。

1.2 研究方法

1.2.1 多导睡眠图监测 对入选病例采用美国PolySmith多导睡眠监测仪进行夜间PSG检测，检查当天禁饮茶酒、咖啡及镇静等精神类药物。睡眠时间＞7h，监测患者口鼻气流、胸腹呼吸、肌电图等指标，记录AHI，指尖脉搏血氧仪连续检测动脉血氧饱和度，记录夜间最低动脉血氧(LSaO2)。阻塞性呼吸暂停低通气评判标准:睡眠时口鼻气流暂停超过10s以上，口鼻气流停止伴胸腹反常呼吸为阻塞性;低通气是指口鼻气流下降≥50%，伴血氧饱和度下降≥4%。［1］

1.2.2 椎动脉彩超检测 采用GE vivid7彩色多普勒超声诊断仪，选择高频线阵探头(5.0～14MHz)、高频小凸阵探头(6.0～10.0MHz)、低频凸阵探头(2.0～5.0MHz)及相控阵探头(1.0～5.0MHz)等多频探头整合。患者平卧头稍后仰并偏向检查对侧。分别观察双侧锁骨下动脉及无名动脉，椎动脉颈段(V1段)、椎间段(V2段)、枕段(V3段)的灰阶显像，测量V1、V2段血管内径。使用彩色多普勒血流显像及脉冲多普勒超声观察各段血管走行及血流充盈状态、斑块形成以及各段血流频谱。

1.2.3 血浆内皮素-1检测 所有患者行PSG次日清晨7时予5 mL干燥管抽取动脉血送检ET-1，测定方法为酶联免疫反应法(ELISA)，数据以微机处理。

1.3 统计学方法

应用SPSS 16.0软件进行统计分析，数值用¯x±s表示;两组间率比较采用卡方检验;相关性分析采用Spearman相关检验，P＜0.05认为有统计学差异。

2 结果

2.1 两组患者椎动脉狭窄发生率、斑块形成率比较

OSAHS组检测出椎动脉狭窄31例(29.8%);其中双侧狭窄 12例;粥样硬化斑块形成 28例(26.9%);对照组分别为6 例及 5 例(12.8%、10.6%)，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1、图1。

表1 两组患者椎动脉狭窄、斑块形成率比较

图1 OSAHS组与对照组椎动脉彩超显像比较

2.2 两组患者 AHI、LSaO2与V1、V2段平均血管内径(Vd)、血浆ET-1比较

OSAHS组患者AHI、ET-1较正常对照组升高，LSaO2、V1、V2段平均血管内径(Vd)则较对照组下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者AHI、LSaO2、Vd、ET-1比较±s)

表2 两组患者AHI、LSaO2、Vd、ET-1比较±s)

组别 AHI LSaO2(%)Vd(mm)ET-1(pg/mL)OSAHS 组 16.4±12.3 84.2±9.9 2.92±0.43 54.4±13.7正常对照组 3.5±1.8 95.1±2.6 3.58±0.56 47.3±16.1

2.3 AHI、LSaO2与 V1、V2 段平均血管内径(Vd)、血浆ET-1相关性分析

AHI与椎动脉V1、V2段平均血管内径(Vd)呈显著负相关(r=－0.31，P＜0.05)，与 ET-1 水平无明显相关(r=0.27，P＞0.05)。LSaO2与 Vd 呈正相关，(r=0.36)，但与 ET-1 呈负相关(r=－0.41)，均 P＜0.05。

3 讨 论

OSAHS是以睡眠时反复出现上呼吸道阻塞，导致间歇性低氧和高碳酸血症的一种睡眠呼吸障碍性疾患［1］。人群发病率为 2～4%，在脑卒中患者的OSAHS发生率可显著升高至20%。美国心脏及卒中协会于2011年将OSAHS列为了卒中一级预防的危险因素［3］。源自新英格兰医学后循环登记的数据显示，约1/4的脑卒中发生于椎基底动脉系统［2］，因此椎动脉狭窄可能是OSAHS患者高卒中风险的重要原因。

本研究通过应用多普勒彩超对OSAHS组与正常对照组患者进行椎动脉检查，发现高达29.8%的OSAHS组患者发生椎动脉狭窄，有相当部分患者存在双侧狭窄并且狭窄程度＞50%，另外，有26.9%的OSAHS患者椎动脉检测出粥样硬化斑块形成;均显著高于对照组病例的椎动脉狭窄发生率(12.8%)和斑块形成率(10.6%)。既往已有研究应用彩超检测OSAHS患者的颈动脉声像，发现OSAHS组患者颈总动脉内中膜厚度、颈动脉粥样硬化斑块、管腔狭窄程度均显著高于正常对照组［4］，本研究的结果则进一步显示OSAHS患者椎动脉系统血管同样容易受到低氧、氧化应激等因素的损伤;该部分患者发生椎动脉狭窄和粥样硬化斑块形成率显著升高，是其后循环缺血、卒中风险增加的重要原因之一。

OSAHS患者发生血管损伤的部分机制在近年研究中得到了初步阐明。如 Suzuki等［5］发现，OSAHS患者在夜间睡眠时可反复出现上呼吸道阻塞，导致缺氧/再氧合状态频繁发生，进而激活机体的低氧相关自由基形成和氧化应激增加。活性氧族、血清中过氧化脂质、8-isoPG等氧化物质大量蓄积于细胞，进而活化内皮细胞产生大量氧自由基以及降低其清除能力;导致组织及血管内皮长期反复暴露在高浓度活性氧条件下，并最终引起血管损伤和修复障碍，促进了动脉粥样硬化的发生［6］。包括ET-1、肿瘤坏死因子、成纤维细胞生长因子23等炎性因子的过度表达，诱导血管内膜平滑肌细胞过度增殖、血管内皮和组织损伤［7］。

本研究结果与既往研究相一致，证实氧化应激及ET-1等炎症损伤在OSA椎动脉损伤其重要作用。并进一步发现伴随着AHI升高及LSaO2的降低，椎动脉V1、V2段的平均血管内径明显缩小;另外，血浆ET-1浓度与LSaO2呈显著负相关关系，但与AHI无明显相关。我们推测其原因主要有两方面:1、夜间睡眠呼吸暂停事件增加及夜间低氧，可导致OSAHS患者反复出现缺氧/再氧合状态，在氧化应激等一系列病理性损伤下，血管细胞外基质暴露继而引起动脉粥样硬化的发生，导致椎动脉血管内径变窄;2、夜间反复低氧，尤其是LSaO2下降，破坏了血管内皮功能，激发了血管内皮等组织异常释放ET-1。内皮素是目前已知最强的缩血管物质之一，能够激发ET-1信号通路，介导血管平滑肌增殖作用［8］，可导致椎动脉发生血管重构及狭窄。在本研究中，AHI似乎与ET-1并无明显相关，可能为部分呼吸暂停事件可能以气流受限为主，所伴随的血氧饱和度下降并不明显。因此，在对OSAHS治疗时应更着重于改善患者夜间低氧状况，尤其应提高LSaO2以降低ET-1等炎症反应因子水平，减少椎动脉狭窄及粥样硬化斑块的发生。

综上所述，OSAHS患者的椎动脉狭窄、斑块发生率明显高于正常人群，OSA是椎动脉狭窄的独立危险因素。通过推广对OSAHS患者进行彩色多普勒超声或数字减影血管造影等椎动脉检查，识别高卒中危险人群并早期干预可以减少脑卒中发生，改善患者预后。另外，在对OSAHS患者进行CPAP无创通气等治疗时着重改善夜间低氧血症、并降低ET-1等炎症因子水平有助于改善椎动脉狭窄等血管病变。但应用ET-1受体拮抗剂等药物干预，如口服波生坦以阻断ET-1通路能否改善OSAHS患者的椎动脉损伤仍需进一步探讨。

［1］中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(草案)［J］.中华结核和呼吸杂志，2002，25(4):195-198.

［2］苏克江，王桂敏.椎动脉狭窄的诊断与治疗［J］.中华脑血管病论坛，2005，3(2):172-179.

［3］Goldstein LB，Bushnell CD，Adams RJ，et al.Guidelines for the Primary Prevention of Stroke.A Guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association［J］.Stroke，2011，42(2):517-584.

［4］崔健嫦，黄积雄.超声评价成人睡眠呼吸暂停综合征与颈动脉病变关系的研究［J］.实用医学影像杂志，2014，15(2):114-116.

［5］Suzuki S，Nagai E，Taira Y，et a1.In vitro wear of indirect composite restoratives［J］.J Prosthet Dent，2002，88(4):431-436.

［6］黄建钗，周金玲，林其昌，等.氧化应激与成人阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者认知障碍的相关性研究［J］.福建医科大学学报，2014，48(5):308-312.

［7］常红恩，李小溪，奈文青，等.成纤维细胞生长因子23的研究进展［J］.中华生物医学工程杂志，2013，19(4):342-344.

［8］Barman SA.Vasoconstrictor effect of endothelin-1 on hypertensive pulmonary arterial smooth muscle involves Rho-kinase and protein kinase C.［J］ American Journal of Physiology，2007，293(2):472-479.