血清人附睾分泌蛋白4和VEGF联合预测卵巢癌疾病临床转归的价值分析

汤凯雯 陈历排 杜佩妍 吴蕴瑜

(广州医科大学附属肿瘤医院妇科肿瘤外科，广东广州510095)

卵巢是女性的生殖器官，对维持女性生理特征和生殖能力具有重要意义［1］。近年来环境的恶化和生活方式的改变，卵巢病变的发病率逐年上升。卵巢癌作为常见的妇科恶性肿瘤，其发病率在全身各脏器原发肿瘤中类型最高［2］。卵巢癌患者早期无显著症状，出现症状确诊时患者多数为晚期，患者治疗效果不佳，临床转归状况较差［3］。因此对卵巢癌患者临床转归情况进行早期预测并及时进行干预对改善卵巢癌患者临床转归情况具有重要意义。近年来有研究表明，人附睾蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)在恶性肿瘤的发生发展中具有重要作用［4］。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)与肿瘤血管生成及癌症侵袭转移密切相关［5］。然而目前国内外对卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平及其临床意义的研究报道甚少。本研究分析卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平及其对患者复发、无疾病进展生存期等临床转归情况的预测价值，为患者临床转归的改善提供依据，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2008年1月至2009年12月期间本院收治的卵巢癌患者48例作为观察组，入选标准［6］:患者均经病理组织学确诊为卵巢癌且入选前未经任何抗肿瘤治疗;排除标准［7］:排除合并其他脏器严重功能障碍患者或治疗期间死亡患者。另选取30例同期同龄健康志愿者作为对照。实验经医院伦理委员会审核批准且入选者均已签署知情同意书。观察组患者浆液性卵巢癌21例，粘液性卵巢癌5例，透明细胞癌6例，子宫内膜样癌6例，其他10例;国际妇产科联盟(FIGO)2000年分期标准为Ⅰ期的患者26例，Ⅱ期患者8例，Ⅲ期患者14例;高分化9例，中分化12例，低分化27例。观察组年龄21～78岁，平均年龄(48.98±13.95)岁，已绝经 31 例，未绝经17例。对照组年龄20～75岁，平均年龄(49.25±13.16)岁，已绝经18例，未绝经12例。两组年龄、月经状况等基本资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，一般资料具有可比性。

1.2 治疗方法

卵巢癌患者均根据病情进行手术治疗，行卵巢癌全面分期手术26例(Ⅰ期)，行卵巢癌肿瘤细胞减灭术22例(Ⅱ期、Ⅲ期)。

1.3 检测方法

分别于术前、术后1、3、5、7和10 d采用酶联免疫吸附法(ELISA)对观察组血清HE4和VEGF进行检测，对照组均于入选次日检测血清HE4和VEGF水平。受检者均于受检当日抽取空腹静脉血5 mL，于4℃以3 500 r/min离心10 min后置于－20℃治愈恒温环境中冷存待查。VEGF检测试剂盒均由深圳晶美生物工程有限公司提供，HE4检测用试剂盒由瑞士CanAg diagnostics公司提供，酶标仪为瑞士罗氏公司的E-170电化学发光免疫分析仪。所有操作均严格按照试剂盒和仪器说明书进行。统计观察组随访期间的复发情况及患者无疾病进展生存期(disease-free survival，DFS)等临床转归情况。

1.4 统计学方法

采用门诊复查、电话等方式进行随访，观察记录患者复发、转移、生存情况。采用SPSS 19.0软件，多组计量资料比较采用方差分析，进一步两两比较采用Bonferoni法，计数资料比较采用卡方检验，卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平联合预测其临床转归情况的价值分析采用受试者操作特性曲线(ROC)，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组血清HE4和VEGF水平比较

观察组术前和术后血清HE4和VEGF水平均较对照组明显升高，观察组术后7和10 d的血清HE4和VEGF水平均较术前降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表 1。

表1 两组患者血清HE4和VEGF水平比较

2.2 观察组患者临床转归情况及不同临床转归患者血清HE4和VEGF水平比较

观察组复发患者例数为29例，复发率为60.42%(29/48)，平均 DFS 为(3.11±1.69)年，其中DFS长于平均值23例，短于平均值25例。与未复发患者和DFS长于平均值患者比较，复发患者和DFS短于平均值患者术前和术后血清HE4和VEGF水平均升高，差异有统计学意义(均P＜0.05)，见表2和表3。

2.3 卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平联合预测其临床转归情况的ROC曲线分析

血清HE4和VEGF水平联合预测卵巢癌复发和DFS的ROC曲线下面积、敏感度和准确性均高于血清HE4水平或血清VEGF水平单独预测卵巢癌临床转归情况，血清HE4和VEGF水平联合预测卵巢癌疾病临床转归的价值良好，见表4、图1和图2。

表2 观察组复发和未复发患者血清HE4和VEGF水平比较

表3 观察组患者DFS短于平均值和DFS长于平均值患者血清HE4和VEGF水平比较

表4 卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平联合预测其临床转归情况

图1 卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平联合预测其复发的ROC曲线

图2 卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平联合预测其DFS的ROC曲线

3 讨论

卵巢癌是女性常见的死亡率最高的妇科恶性肿瘤，其患者早期无明显的临床症状，且目前临床上缺乏卵巢癌的有效筛查手段，患者出现明显临床症状而确诊时大部分已属于晚期，耽误了最佳治疗时机［8-9］。卵巢癌目前主要采取手术治疗联合化疗进行治疗，大部分患者临床症状可得到缓解，但亦存在部分患者临床症状无缓解，治疗后患者复发率高，无疾病进展生存期短，患者临床转归情况差，卵巢癌对患者健康和生活质量影响明显［10-11］。对患者术后临床转归情况进行早期预测并及时干预对患者临床转归情况的改善具有重要意义。HE4经多项研究证明与恶性肿瘤相关且在恶性肿瘤患者血清中呈现高表达［12］。VEGF作为重要的肿瘤血管生成因子之一，其在各类恶性肿瘤中的表达率高，对恶性肿瘤的侵袭和转移均具有重要作用［13-14］。然而目前国内外对卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平及其与患者临床转归情况的关系研究报道甚少，明确血清HE4和VEGF水平对卵巢癌患者临床转归情况的预测价值可为卵巢癌患者临床转归情况的改善提供依据。

本研究显示，卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平均较高，手术等抗肿瘤治疗等刺激短期内可在一定程度结果上进一步使患者血清HE4和VEGF水平的升高，术后约1周后患者血清HE4和VEGF水平可逐渐恢复至术前水平甚至更低。卵巢癌患者中5年内复发的患者比例高，且患者无疾病生存期短，患者临床转归状况较差，改善卵巢癌患者临床转归情况的问题急需解决。无复发患者和DFS较长的患者血清HE4和VEGF水平低于卵巢癌复发和无疾病进展生存期较短的患者，提示卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平与其临床转归情况具有明显的相关性。进一步ROC曲线分析结果显示，血清HE4和VEGF水平联合预测卵巢癌患者临床转归情况的价值较高且高于血清HE4或VEGF水平单独预测卵巢癌患者临床转归情况的价值，提示血清HE4和VEGF水平联合预测卵巢癌患者临床转归情况的价值良好。血清血管内皮生长因子可促进内皮细胞增埴、血管生长、增加血管通透性等，在血管的发生中发挥重要作用，从而影响患者肿瘤侵袭和转移情况，导致患者术后复发和转移的出现，影响患者术后临床转归情况。而HE4作为蛋白酶之一，在正常组织的免疫系统中具有重要作用，且可诱发细胞的凋亡，抑制直细胞转移和体内移植瘤的形成。卵巢癌患者本身可激活患者抗肿瘤机制，导致患者血清HE4水平的提高。对于血清HE4或VEGF水平升高的卵巢癌患者需警惕其不良临床转归的出现，及时进行干预、以改善患者临床转归情况。

综上所述，卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平较高，血清HE4和VEGF水平联合预测患者复发、DFS等临床转归情况的价值良好，因此出现血清HE4和VEGF水平较高的卵巢癌患者应警惕其临床转归不良的出现，及时进行干预以改善患者的临床转归情况。

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